Evolución de la Innovación (entrevista a Susanna Manrubia)

La selección natural puede explicar la supervivencia de los más aptos pero no puede explicar la aparición de los más aptos

- Hugo de Vries

Susanna Manrubia

En la evolución hay dos mecanismos independientes el uno del otro. Un mecanismo es el de producir formas, características o novedades; y el otro es el de preservarlas (lo que Monod llamó azar y necesidad). Algunas de las nuevas formas son preservadas por la selección natural independientemente de cómo sean producidas, y sobre este mecanismo de la selección natural no hay en general dudas importantes. Pero de lo que no sabemos lo suficiente es acerca del mecanismo que produce la innovación en evolución.

Lo admitido desde la Nueva Síntesis es que son las mutaciones genéticas aleatorias las que causan las novedades, pero esta idea tiene muchos problemas, uno de ellos que las cuentas no salen. La mayoría de las mutaciones son negativas o fatales y conducen a organismos no viables. La respuesta a este problema suele ser que las mutaciones beneficiosas, aunque muy raras, son seleccionadas y como la evolución trabaja con muchos millones de años de tiempo al final esos organismos más adaptados desplazan a los otros. Pero hoy en día sabemos que la mayoría de los rasgos proceden de interacciones entre muchos genes en unos “circuitos de genes”. Por ejemplo, los planes corporales de muchos organismos surgen de redes de genes como los circuitos de genes Hox. Para pasar de una serpiente a un hombre no necesitas muchos genes nuevos sino un cableado diferente de los genes existentes dentro de lo que es esencialmente el mismo circuito. En este circuito hay unos 40 genes y las formas en que unos pueden influenciar a otros arrojan un número de 10⁷⁰⁰, es decir, más que las partículas que hay en el Universo. ¿Cómo consigue la evolución cablear un pez para convertirlo en un humano? El cambio por puro azar no parece suficiente. (ver comentario 1, de Susanna)

Un científico que ha investigado este asunto es Andreas Wagner, que ha dedicado su carrera al  problema de la innovación. El panorama que nos dibuja en su libro, The Origin of Evolutionary Innovations, es realmente sorprendente (puedes leer  aquí un artículo resumen, The molecular origins of evolutionary innovations). Wagner plantea que la mayoría de las innovaciones fenotípicas proceden de cambios en tres sistemas: redes metabólicas, circuitos reguladores y macromoléculas, pero lo llamativo es que en los tres sistemas las cosas funcionan de la misma manera y el truco está en cómo están distribuidas las redes de genotipos en el espacio genotípico (el conjunto de todos los posibles genotipos). La primera característica es que existen grandes redes de genotipos conectadas y todas ellas comparten el mismo fenotipo. Y la segunda es que en la vecindad de estos genotipos hay una gran variabilidad fenotípica. Estas dos características hacen que sea fácil descubrir nuevos fenotipos y la causa es que los fenotipos son muy resistentes a las perturbaciones, muy robustos, en terminología de Wagner.

Para entender la innovación hay que entender cómo los cambios genotipos se traducen en cambios fenotípicos y para ello hay que comprender la organización del espacio genotípico. Lo que observamos, por ejemplo, es que circuitos reguladores de 20 genes que tienen el mismo fenotipo pueden diferir en más del 75% de sus interacciones reguladoras, o que proteínas con el mismo fenotipo pueden ser muy diversas a nivel de genotipo. Debido a esta organización del espacio genotípico los organismos pueden ir cambiando gradualmente (y mucho) su genotipo, preservando su fenotipo. Pueden ir explorando así regiones del espacio genotípico por medio de mutaciones hasta llegar a vecindades donde tengan acceso a “mejores fenotipos”. Es decir, hay muchas mutaciones que son neutras en cuanto al fenotipo, no aportan nada, pero permiten ir saltando, explorando el espacio genotípico, hasta llegar a las mutaciones que sí suponen fenotipos más adaptados al entorno.

¿Por qué está organizado el espacio genotípico de esta manera que hace que los fenotipos sean tan resistentes al cambio genético y tan accesibles? Pues no se conoce del todo la respuesta y para hablar de ello nos hemos puesto en contacto con Susanna Manrubia, del Centro Nacional de Biotecnología, donde lidera el grupo de Sistemas Evolutivos. Entre otros campos de interés, Susanna ha realizado estudios acerca de cómo la secuencia de ARN dicta su estructura y ha comprobado que existe una gran redundancia en el mapa genotipo-fenotipo. Como conocedora de la obra de Wagner, hemos intentado aclarar con ella algunos puntos sobre este complicado campo de la innovación en evolución.

1-     ¿Cuál es el problema? ¿Qué es lo que no sabemos acerca de cómo surge la innovación en evolución? ¿Qué es lo que las teorías evolucionistas actuales no explican?

La manera en que pueden originarse nuevas formas en evolución, sean organismos distintos de los existentes hasta el momento, nuevos órganos, o cualquier adaptación sin precedentes obvios, ha sido una pregunta de difícil respuesta y planteada ya desde los tiempos de Darwin. De hecho, a mediados del siglo XIX la evolución no era un hecho en discusión, pero sí se dudaba de la capacidad de la selección natural para causar la divergencia de los tipos existentes. Sin ir más lejos, uno de los escollos con los que Darwin se encontró fue la crítica mantenida por su primo Francis Galton, quien sostenía que la reproducción sexual causaba una “regresión a la media”, es decir, promediaba las características de los progenitores en la descendencia, impidiendo por tanto la aparición de auténticas novedades evolutivas. Solo el conocimiento que se ha ido ganando sobre los mecanismos moleculares que causan la variabilidad en los individuos ha permitido comenzar a responder la cuestión de cómo surge la innovación.  

Aun así, las preguntas abiertas son muchas. Por ejemplo, desconocemos en qué forma los cambios en el genoma afectan a un organismo (cuál el valor de las mutaciones) o cómo se han seleccionado distintos mecanismos mutacionales: por qué, por ejemplo, las tasas de mutación toman los valores que observamos, por qué se dan distintos grados de recombinación en distintos organismos o cómo se permite o incentiva la transferencia horizontal de información genómica. Matizo aquí que cada vez hay más datos disponibles que corresponden a los efectos de mutaciones en la viabilidad de los organismos, especialmente en bacterias y virus, con los que es más fácil trabajar en el laboratorio. Pero ante el mar de genomas y posibilidades que representa la biosfera, todavía estamos muy lejos de poder extraer principios generales de estas observaciones. Es más, en evolución podemos tener soluciones en busca de problema: son las llamadas exaptaciones, donde un carácter que cumple una función (pequeñas “alas” que se usaban para refrigeración) se usa más adelante en otro nicho ecológico (desplazamiento por vuelo). En ese nuevo uso, hasta entonces insospechado, cambian las presiones de selección sobre el órgano incipiente y por tanto el curso del cambio morfológico o funcional.

Finalmente, querría enfatizar que el término “teorías evolutivas” es aquí muy adecuado en tanto que no tenemos una unificación del conocimiento que permita describir y predecir con cierta fiabilidad cuestiones esenciales como el efecto de una mutación en la viabilidad de una población y en el desarrollo de sus características posteriores. En este contexto, las teorías actuales explican poco, y están basadas en su mayor parte en las matemáticas desarrolladas hace más de un siglo en el contexto del Neodarwinismo, que incorporaba a la teoría cualitativa de Darwin las observaciones de Mendel. A la luz de los nuevos datos disponibles, entre ellos la cuantificación de las propiedades de las redes de genotipos según describe Wagner en su libro, se hace necesaria una revisión en profundidad de la teoría y una reelaboración que incluya estas observaciones.

2-     A tu modo de ver, ¿cuál es la aportación esencial del trabajo de Andreas Wagner?

Andreas Wagner ha compendiado un gran número de observaciones, algunas en sistemas naturales y una gran parte obtenidas gracias a estudios computacionales propios y ajenos, que aclaran cómo se estructura el espacio de genotipos y cómo conjuntos de genotipos dan lugar a distintos fenotipos. Además, él ha diseñado nuevos modelos que generalizan propiedades topológicas del espacio de genotipos observadas en proteínas y secuencias de ARN a modelos metabólicos y redes de regulación entre genes. Una de sus aportaciones interesantes se mencionaba en la entrada a esta entrevista, y ha sido aclarar cómo un fenotipo común y bien adaptado a un ambiente presenta simultáneamente las propiedades de ser robusto (hay muchos genotipos que lo representan y estos son mutuamente alcanzables a través de mutaciones) y a la vez evolucionable. Es decir, precisamente por la redundancia en genotipos la población con ese fenotipo tiene a su alcance un número elevado de fenotipos distintos, a los que puede optar ante cambios ambientales incorporando una o unas pocas mutaciones. Wagner ha difundido asimismo la idea de redes neutras de genotipos. Si bien su existencia fue postulada por John Maynard Smith como una condición imprescindible para navegar el espacio de genotipos, el trabajo de Wagner y el de muchos otros, entre los que destacaría el grupo de Viena (liderado por Peter Schuster), han demostrado su existencia y relevancia, y cuantificado sus características. Los estudios de Wagner y los modelos que él ha propuesto parecen indicar que estas características poseen un cierto grado de universalidad, y podrían ser comunes a distintos niveles evolutivos – al menos en el contexto de los modelos estudiados hasta el momento.

3-     Wagner habla de innovaciones en 3 sistemas: redes metabólicas, circuitos regulatorios y macromoléculas. Pero otras formas de innovación como la simbiogénesis de Margulis (el origen de las mitocondrias) no  es explicable de esta manera, ¿no? ¿Crees que Wagner puede explicar saltos como la aparición de la célula eucariota o la multicelularidad?

Esta es una excelente observación. Efectivamente, el trabajo de Wagner (y una gran parte del que nosotros hemos realizado hasta la fecha) explora en su mayor parte el efecto de mutaciones puntuales (en proteínas o secuencias de ARN) o de cambios en los elementos que constituyen el nivel mínimo de descripción de los modelos estudiados: reacciones químicas en el caso de redes metabólicas o cambios en una interacción entre genes en los circuitos regulatorios. Además, todos estos modelos consideran únicamente dos niveles de descripción: un genotipo que es la secuencia molecular o el conjunto de reacciones posibles, y un fenotipo que se deriva de forma más o menos sencilla del anterior. La realidad es bastante más compleja y puede haber efectos importantes a distintos niveles desde la mutación en el genoma hasta su efecto (o no) a nivel del organismo.

Sin embargo, sabemos que las mutaciones pueden consistir en la duplicación, eliminación o introducción de un nuevo fragmento de ADN (o ARN), gen o cromosoma, incluso en la duplicación de genomas completos o, como en el caso de las mitocondrias o los cloroplastos, en la incorporación de un organismo completo. Si bien la mayor parte de estas mutaciones tendrán un efecto letal, en ocasiones podemos encontrarnos con lo que Richard Goldschmidt llamó hopeful monsters, esto es, organismos con novedades mayores y viables.

La respuesta a la pregunta es por tanto “no”. Hasta que no tengamos modelos más completos que incluyan nuevos mecanismos mutacionales, saltos evolutivos como los que mencionas son innovaciones que no se explican en el contexto de los tres sistemas modelo analizados por Wagner.

4-     Leyendo a Wagner cuando habla de redes de genotipos vecinas, que están muy próximas unas de otras y que todo está más a mano de lo que creíamos, me ha venido a la cabeza la idea de lo posible adyacente de Kauffman. ¿No demuestra Wagner que lo adyacente tiene más posibilidades de lo que creíamos?

El espacio de genotipos tiene una altísima dimensión. Cada secuencia de longitud N (de ARN o ADN) posee 3N vecinos (considerando únicamente mutaciones puntuales) que potencialmente pueden representar otros tantos fenotipos distintos. Habitualmente los fenotipos accesibles son menos, debido a la redundancia que ya hemos mencionado y a la existencia de redes de genotipos que consienten la incorporación de mutaciones en las poblaciones sin cambiar el fenotipo. Pero aún así los vecindarios resultan ser conjuntos enormes de posibilidades. El caso paradigmático es el de la estructura secundaria de ARN, como ya demostró el grupo de Viena hace veinte años. Ellos lo llamaron shape space covering: unas pocas mutaciones en casi cualquier secuencia de ARN bastan para obtener todas las estructuras secundarias comunes correspondientes a esa longitud de secuencia. Y las estructuras comunes son las que se ha demostrado que existen de forma natural, quizá porque son, precisamente y cerrando el círculo, las que están representadas por más secuencias, es decir las más robustas y las más evolucionables.

5-     ¿Qué es la complejidad? ¿Por qué ocurre la evolución a formas más complejas?

La complejidad biológica es difícil de definir. Si bien un organismo con muchos tipos celulares parecería intuitivamente más complejo que una bacteria, la flexibilidad metabólica de estas últimas se ha perdido en los eucariotas. También podríamos pensar que un organismo con un genoma pequeño es menos complejo que uno con genoma mayor (o con más genes), pero tenemos los ejemplos de algunos anfibios, con genomas cien veces mayores que el genoma humano, o algunas coníferas con muchos más genes que Homo sapiens. Me permito hacer un símil con la pregunta ¿qué es la vida? Ha habido muchos intentos de definir la complejidad (también la vida) y no hay una respuesta única aceptada por toda la comunidad.

Cuando hablamos de evolucionar a formas más complejas es habitual que nos refiramos a la aparición de organismos que presentan novedades significativas y no predecibles a la vista de lo existente hasta ese momento. Podríamos usar algunos de los ejemplos que J. Maynard Smith y E. Szathmáry presentan en su excelente libro “The major transitions in evolution”: la aparición de los cromosomas, de la célula eucariota, del sexo o del lenguaje en sociedades humanas. Estos saltos evolutivos representan los efectos del azar de Monod. Son eventos contingentes que sucedieron una o unas pocas veces en evolución y que podrían perfectamente no haber tenido lugar. Uno de los mejores ejemplos es la aparición de los eucariotas en un planeta poblado por procariotas durante más de mil millones de años. La evolución se convierte en estos casos en una disciplina histórica, y a lo más que podemos aspirar es a establecer una serie de eventos que propiciaron tal o cual salto. No tenemos conocimiento suficiente en la actualidad para imaginar cómo pueden emerger innovaciones mayores, y mucho menos para dar una estimación de cuándo podrían acaecer.

6-     ¿Nos puedes resumir el trabajo que has realizado con las simulaciones de las relaciones entre secuencias de ARN y su estructura? ¿Qué conclusiones has sacado de él?

Nosotros hemos utilizado la relación entre secuencia y estructura de ARN como modelo computacional para analizar distintas cuestiones evolutivas. Dos ejemplos relevantes que hemos estudiado son las propiedades topológicas de redes neutras y la posibilidad de que la evolución modular fuera importante en un hipotético mundo de ARN como mecanismo generador de moléculas complejas. En el primer caso estudiamos exhaustivamente todo el espacio de genotipos (para secuencias cortas de ARN) y clasificamos cada uno de ellos en el fenotipo correspondiente. Así pudimos establecer, entre otras observaciones, que las redes neutras tienen la propiedad que se denomina asortatividad: las secuencias con más vecinos neutros están unidas con mayor probabilidad a secuencias de alta neutralidad, y viceversa. Las características particulares de la topología de las redes neutras de genotipos tienen distintas implicaciones en evolución. Entre otras, hemos demostrado que causan inhomogeneidades temporales en el reloj molecular. En el segundo caso, relativo a la relevancia de la evolución modular, estudiamos la posibilidad de unir dos secuencias de ARN gracias a la presencia de un ribozima con capacidad de ligación (esta actividad catalítica es muy frecuente porque la poseen estructuras de ARN representadas por muchos genotipos). Así podrían emerger moléculas complejas en ausencia de mecanismos de replicación por molde o bien en presencia de este pero sin sistemas de corrección de errores de copia (lo cual limita severamente la longitud de las secuencias que pueden copiarse con fidelidad). Recientemente, el grupo de Philipp Holliger en Cambridge ha demostrado experimentalmente que parte de nuestras predicciones son correctas, y que ribozimas con capacidad polimerasa pueden formarse a partir de oligómeros cortos de ARN gracias a un mecanismo de concatenación de módulos semejante al que nosotros postulamos.

7-     ¿Cuál es tu visión actual del origen de la vida? ¿Ves posible la teoría del mundo de ARN?

Soy mucho más una observadora que una experta en el tema, si bien me ha interesado desde siempre y he podido realizar alguna modesta contribución dentro del contexto del mundo de ARN. Dicho esto, estoy de acuerdo con la corriente iniciada por Alexander Oparin y John B. S. Haldane, quienes propusieron un origen químico en el que desempeñaría un papel protagonista la síntesis abiótica de moléculas orgánicas en ambientes de la tierra primitiva. Cierto tiempo después, de alguna forma que todavía no ha sido posible reproducir en su totalidad, habrían emergido moléculas con capacidad replicativa, quizá ligada a un metabolismo incipiente. De acuerdo con Maynard Smith, Szathmáry y otros, veo la replicación como el punto de inflexión fundamental en la evolución molecular, puesto que a partir de ahí se permite la selección natural, la competición entre variantes (la replicación implica un crecimiento exponencial de distintas moléculas o proto-organismos) y se da una aceleración en la aparición de novedades.

Con todas las críticas que se le puedan hacer, el mundo de ARN es en este momento la mejor teoría que tenemos sobre los estadios que precedieron al mundo de ADN+proteínas que observamos en la actualidad. Las evidencias son circunstanciales pero numerosas, e incluyen la capacidad del ARN para actuar como repositorio de la información genética, como catalizador de las reacciones químicas e incluso como regulador de la expresión génica. En mi opinión es un escenario altamente plausible.  

8-     ¿En qué estás trabajando ahora? ¿Qué misterio te gustaría resolver?

Una de las líneas principales de investigación que desarrollo actualmente tiene que ver con el estudio de los virus como modelos para avanzar en nuestro conocimiento de la evolución molecular y de las estrategias adaptativas de las poblaciones. Los virus usan tanto ARN como ADN para codificar su información genética, y distintas formas de estos (a diferencia de los organismos celulares, que solo utilizan ADN de doble cadena). Las estrategias que despliegan para adaptarse y escapar de los ataques de sus huéspedes son de una creatividad extrema – por más que ciega en el sentido de Dawkins. Así que nos enseñan mucho sobre cómo pasamos de la mutación azarosa a los cambios en los fenotipos, y sobre cómo se puede, a nivel molecular, aprovechar distintos mecanismos evolutivos para propiciar la adaptación a nuevos ambientes. En este momento me interesaría mucho poder describir un nivel intermedio entre la mutación y la adaptación donde, conociendo los mecanismos moleculares, pudiéramos establecer las estrategias adaptativas posibles y, seguidamente, las respuestas colectivas de poblaciones a cambios en las presiones selectivas.

Las grandes preguntas sobre las que me gustaría tener respuestas no son empresas individuales. Así que diré que el misterio que me gustaría ver resuelto es el del origen de la vida. Quizá es una ambición imposible, ya que muchos eventos esenciales pueden no haber dejado ningún rastro. Me conformaría con conocer un camino, quizá de tantos posibles, que llevara de la materia inerte a la replicación molecular. Creo que a partir de ahí la evolución “a formas más complejas” está garantizada. Como decía Lewis Thomas en su libro “La medusa y el caracol”, “Todo el ADN actual, encadenado a través de todas las células de la tierra, es simplemente una extensión y elaboración de la primera molécula”.

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 Comentario 1- No tenemos ninguna evidencia que contradiga que el azar es el único motor de los cambios, si bien lo accesible a través de ese azar puede haber sido moldeado también por la selección natural, probablemente desde el inicio de la replicación. No hay nada en el trabajo de Wagner que mantenga que hay mecanismos dirigidos (distintos del azar) que causen la innovación.