Toxoplasma, zombis y dientes de sable

 

 Toxoplasma gondii es un protozoo parásito taxonómicamente relacionado con el agente de la malaria, al parecer (y sorprendentemente) ambos proceden de plantas conservando un orgánulo llamado apicoplasto. Cuando se habla de parásitos, lo normal es que pensemos en lugares exóticos, selvas plagadas de mosquitos, garrapatas, sanguijuelas y gusanos. Los parásitos nos preocupan únicamente cuando viajamos a zonas tropicales, como si todos se encontrasen allí al acecho y concentrados. La realidad, como suele ocurrir, es bien diferente. Cerca del 40% de las especies animales conocidas son parásitas, pero si además tenemos en cuenta a las bacterias parásitas y a los virus, descubrimos que la mayor parte de las especies de este planeta son parásitos. Vivimos en un mundo donde existen incluso parásitos viviendo dentro de otros parásitos, y resulta imposible tanto conocer su número como su diversidad.

 Pero todos los parásitos parecen tener algo en común, a lo largo de la evolución se han simplificado sufriendo una pérdida de genes y funciones, es por ello que son usados comúnmente para explicar por qué la evolución no es un proceso lineal de aumento en complejidad. Un ejemplo fácil podría ser el de las moscas parásitas sin alas de murciélagos, aves y ganado; ¡cuesta mucho reconocerlas como dípteros!

 Otro, mucho más extremo en cuanto a simplificación, es el caso de los mixozoos. Hasta hace muy poco tiempo Myxozoa era considerado un filo de protistas, pero esto cambió cuando se secuenció su genoma. Sabemos ahora que Myxozoa es un grupo que engloba a cerca de 1300 especies de “medusas”, incluidas por ello en el filo Cnidaria. Son medusas microscópicas y tan simplificadas, ha sido tal la pérdida de genes, que se encuentran en el límite del reino animal. Quizás el caso más extremo de simplificación de un parásito pueda ser el de los virus. Existe la hipótesis de que los virus actuales son una versión simplificada de una forma de vida ancestral (hipótesis de la regresión), similar, pero con el conjunto de características de un organismo de vida libre. Según esta hipótesis, los virus están hoy tan simplificados que muchos científicos ni siquiera los consideran seres vivos.

 Pero no nos dejemos engañar, esta simplificación podría ser solo una ilusión generada por nuestra perspectiva, resultado de nuestra tendencia innata a dividir la naturaleza en pequeños compartimentos. Los parásitos pueden estar físicamente simplificados, pero no sus formas de vida. Los ciclos de vida de algunos de ellos son extremadamente complejos, ciclos además en los que las características del hospedador se fusionan con las del parásito. En ocasiones el hospedador se convierte en un fenotipo extendido de la especie parásita. Esto es resultado de una guerra de armamentos evolutiva, una batalla constante entre parásitos y hospedadores que, gracias a la selección natural, acaba desencadenando bellísimas adaptaciones. Un ejemplo precioso es el de los bivalvos del género Lampsilis. Al mejor estilo de la ciencia ficción, algunas especies de Lampsilis están especializadas en mimetismo. Poseen un “anzuelo” en forma de pez, para atraer a depredadores. Cuando un pez muerde (literalmente) el falso pececillo, el bivalvo expulsa miles de pequeñas larvas parásitas que quedaran aferradas a las branquias del pez engañado. Las larvas, con forma de pequeña almeja, se alimentan de sangre en las branquias durante varias semanas, hasta que crecen lo suficiente como para liberarse y vivir libres.

 El anterior es un caso increíble de adaptación, pero no es un ciclo de vida especialmente complejo, pues los hay que incluyen dos o más hospedadores. Un ejemplo podría ser el de Sarcocystis neurona, existe un hospedador definitivo donde el parásito puede tener reproducción sexual, y varios secundarios, donde sólo puede tener reproducción asexual. Es fácil darse cuenta de que si sólo existe reproducción sexual en un tipo de hospedador, se habrá desarrollado una gran presión selectiva. Aquellos genes (aquellas características) que ayuden al parásito a dar el salto del hospedador secundario al definitivo, estarán presentes en la siguiente generación, pues gracias a ello él se podrá reproducir sexualmente. Esta presión selectiva puede conducir a asombrosas adaptaciones, y entre ellas en ocasiones encontramos la manipulación del comportamiento.

 Un bonito ejemplo de manipulación del comportamiento puede ser el de Leucochloridium paradoxum, un trematode (platelmintos) que parasita a aves y caracoles. El ave es su hospedador definitivo, donde puede reproducirse sexualmente, y el caracol el vehículo para moverse de un ave a otra. Como L. paradoxum solo puede madurar y reproducirse sexualmente en el interior de un ave, las espectaculares adaptaciones las encontramos en los caracoles, las larvas del helminto invaden los tentáculos del caracol, son de vivos colores y se mueven como gusanos, esto atrae al ave y la modificación del comportamiento del caracol favorece la depredación.

 Existen muchos otros casos espectaculares de manipulación del comportamiento por parásitos, quizás las “hormigas zombis” parasitadas por Dicrocoelium dendriticum (otro trematode), o los hongos del género Cordiceps, sean los más famosos. Pero ¿Qué hay de los mamíferos?

Un ejemplo bien conocido en la cultura popular es el de la rabia. El virus de la rabia se encuentra altamente concentrado en la saliva del animal enfermo, la rabia aumenta la agresividad de los animales facilitando el contagio por mordedura. Algo menos conocido es que la rabia era conocida antiguamente como hidrofobia. Los animales enfermos evitan el contacto con el agua, incluso los humanos en etapas finales de la enfermedad sufren convulsiones y espasmos con solo acercarles a un vaso de agua. La hidrofobia originada por la rabia puede tener una explicación adaptativa, permitir que el animal beba agua implicaría la eliminación de los virus concentrados en la saliva.

 Un posible caso de manipulación por un virus es el del virus de la gripe. En 2010 investigadores de la Universidad de Binghamton (Nueva York) relacionaban en un artículo la vacuna de la gripe con el aumento en la sociabilidad de la gente. Descubrieron que durante las 48 horas posteriores a la vacunación, las personas se tornaban mucho más sociables. Discutían la posibilidad de que este cambio en el comportamiento pudiera ser causado por una manipulación del virus, conducente a favorecer el contagio de la enfermedad.

 Otro de los ejemplos más comentados es el de la sífilis, famosa enfermedad venérea producida por Treponema pallidum. Varios autores han especulado con la posibilidad de que T. pallidum pueda aumentar la libido (entre ellos Oliver Sacks), pero la suposición está basada únicamente en anécdotas. Quizás el aspecto más interesante de la sífilis es que si no se la trata adecuadamente, progresa a neurosífilis. Los enfermos, en este caso, ven como su ánimo pasa alternativamente por ciclos de depresión profunda seguidos por fases de gran euforia y creatividad. Es interesante constatar la gran cantidad de personalidades afectadas por la sífilis a lo largo de la historia, desde autores como Edgar Allan Poe, Lovecraft Nietzsche, hasta personajes históricos como Al Capone, Napoleón y Hitler. Evidentemente la sífilis no fue la principal responsable de sus obras o de su comportamiento, pero sí, sin duda, fue un ingrediente determinante de sus personalidades.

 Pero, entre todos los patógenos que pueden modificar el comportamiento de los mamíferos hay uno que destaca especialmente; Toxoplasma gondii.

 Toxoplasma posee un ciclo de vida complejo en el que intervienen varios hospedadores. Un felino (un gato, por ejemplo) donde Toxoplasma se reproduce sexualmente, y un roedor o un ave, (hospedadores secundarios) donde sólo se podrá reproducir asexualmente. Cuando un ratón se infecta con ooquistes procedentes de la caca de un gato infectado, Toxoplasma se multiplica en las células con gran rapidez (taquizoitos), expandiéndose. Tras la denominada fase aguda de la afección se va a refugiar en las células de la musculatura y el cerebro del roedor, pasando allí a unas formas de multiplicación lenta (bradizoitos) características de la fase crónica. Éstas, asociadas en pseudoquistes, solo tienen que esperar a que un felino cace y se coma al ratón, para cerrar así el ciclo.

 Dado que los felinos son el único hospedador final, aquel en el que Toxoplasma puede reproducirse sexualmente, existirá una fuerte presión selectiva por aquellos parásitos que consigan dar el salto del roedor (o de cualquier otro mamífero o ave) al felino. Esta presión se va a reflejar en asombrosas adaptaciones que incluyen la manipulación del comportamiento.

 Fue en los años 90 cuando se descubrió que, en efecto, Toxoplasma modifica el comportamiento de los roedores infectados. Las ratas parecían perder el miedo a los gatos. Inicialmente se pensó que podría deberse a que los pseudoquistes de Toxoplasma ocasionaran daños directos en el cerebro de sus hospedadores. Pero, las ratas infectadas se comportaban casi con total normalidad, eran capaces de interactuar socialmente, también podían aprender nuevos trucos, así como recordar eventos anteriores a la infección. El cambio parecía afectar únicamente al miedo, ¿quizás estaban dañadas sólo las zonas relacionadas con el miedo? No, no lo estaban, aunque las ratas infectadas reducen su neofobia (el miedo a lo nuevo), el cambio comportamental estaba concentrado en un solo aspecto; las ratas infectadas perdían el miedo a los gatos, y no solo eso sino que además el olor de los gatos parecía atraerlas. Pero, ¿por qué?

 Cuando analizaron el cerebro de los roedores infectados descubrieron que los pseudoquistes de Toxoplasma estaban repartidos por todo el cerebro, pero especialmente concentrados en una región concreta; la amígdala. La amígdala está fuertemente relacionada con comportamientos de miedo, estrés, aversión, etc. También analizaron la actividad del cerebro ante el olor a orina de gato. En ratas sanas el circuito neuronal activado era el esperable (amígdala-miedo, hipocampo-nuevos recuerdos, etc.). En las ratas infectadas no solo estaba modificado el circuito del miedo sucedía además que al oler la orina de gato, ¡se disparaba en la rata el circuito de la excitación sexual! (los niveles de testosterona también se elevan). Se demostró así que de alguna forma Toxoplasma eliminaba un miedo ancestral de los roedores y les llevaba a encontrar “sexis” a los gatos.

 Quizás el descubrimiento más sorprendente (como bien relató Sapolsky para Edge) es el siguiente. Cuando analizaron el genoma, descubrieron que Toxoplasma tiene dos genes para la síntesis de dos enzimas responsables de la producción de dopamina en mamíferos. Los bradizoitos de Toxoplasma incrementan la concentración de dopamina en aquellas regiones del cerebro en las que se encuentran. Hay algo que hace que este descubrimiento sea particularmente interesante, es el hecho de que ningún protista cercano filogenéticamente a Toxoplasma posea estos genes. Toxoplasma tiene los genes necesarios para producir un importantísimo neurotransmisor de nuestro cerebro, pese a estar separado de los roedores (o de nosotros) por unos 1700 millones de años de evolución.

 Así, este ubicuo y pequeño parásito puede modificar el comportamiento de los roedores, haciéndoles no sólo perder el miedo al olor de los gatos sino convirtiéndoselo en un olor sexualmente atrayente. Parece que lo consigue incrementando la concentración de un importante neurotransmisor (dopamina) en el cerebro.

 Si Toxoplasma es capaz de hacer todo esto en el cerebro de un roedor, y al fin y al cabo nuestro cerebro no es muy diferente, ¿Qué ocurre con los humanos infectados con Toxoplasma?

Es bien conocido que las embarazadas deben abstenerse de comer carne cruda, lavar bien los vegetales antes de comerlos, así como evitar manipular la caca de gato o hacer labores de jardinería. Son precauciones para evitar la infección por Toxoplasma. Cuando un ser humano se infecta bien a partir de ooquistes procedentes de un felino, o de pseudoquistes presentes en la carne de cualquier mamífero o ave, el curso de la infección sigue el mismo patrón que en un roedor (ooquistes-taquizoitos-bradizoitos- en el primer caso, y bradizoitos-taquizoitos-bradizoitos en el segundo caso). Los taquizoitos se multiplican en todas las células (excepto en los glóbulos rojos) pudiendo pasar al feto (toxoplasmosis congénita), los bradizoitos se forman en los músculos y en el sistema nervioso central (incluyendo la retina).

 En adultos, con un buen sistema inmune, no suele suponer ningún problema. Después de un periodo inflamatorio la infección es supuestamente asintomática, excepto en infecciones masivas o en personas inmunodeficientes. Pero, la ciencia avanza y estos supuestos están cambiando.

La foto está  tomada directamente de su cuenta de Facebook, así vive, con un gato pegado.

 Todo comenzó con este señor, Jaroslav Flegr, un parasitólogo de la República Checa infectado con Toxoplasma (Toxo+). Flegr se encontraba en un viaje científico en Turquía cuando de repente se vio envuelto en un tiroteo. Todas las personas que estaban allí corrían para salvar su vida, se escondían, o quedaban paralizados por el miedo, pero no él. Flegr no reaccionó como una persona normal, se quedó tan tranquilo. Su reacción le resultó tan anómala que durante mucho tiempo dio vueltas y vueltas a aquella situación, hasta que un día pensó que su infección con Toxoplasma podría estar relacionada. Flegr, obsesionado con la idea de que su personalidad estuviese influenciada por un parásito, comenzó a realizar amplios estudios y análisis estadísticos comparativos entre personas infectadas y no infectadas.

 Descubrió cambios en la personalidad en las personas Toxo+, y curiosamente dichos cambios diferían según el sexo. De acuerdo con sus trabajos estadísticos, los hombres infectados Toxo+ son menos inteligentes, más altos, más atractivos, así como menos sociales y más rígidos. Las mujeres infectadas son más inteligentes, más sociables, más confiadas y más serviles. Había además otros datos interesantes (y extraños),Toxoplasma parecía estar asociado a casos graves de esquizofrenia, y aún más sorprendente, también a accidentes de tráfico. De acuerdo con Flegr si sufres un accidente de tráfico relacionado con escasa rapidez de reflejos es muy probable que estés infectado con Toxoplasma.

 De ser esto cierto, estaríamos hablando de algo terrible, pues la prevalencia de infección mundial es enorme. Nosotros (junto con nuestros gatos) somos buenísimos hospedadores para Toxoplasma, lo hemos expandido por todo el planeta. Hay incluso delfines y ballenas infectadas (y muriendo por ello) desde Japón hasta Inglaterra.

 Algunos parasitólogos, como Kevin Lafferty, de California, creen que las enormes diferencias en la tasa de infección entre países (algunos por encima del 60% y otros por debajo del 10%) podrían llegar a ser un factor a tener en cuenta en la evolución cultural. Si Toxoplasma modifica la personalidad y las tasas de prevalencia entre países son muy diferentes, quizás esté afectando a las distintas poblaciones humanas.

 Esto son palabras mayores para un tema de descubrimiento tan reciente, del que sabemos aún muy poco; la crítica y el escepticismo están justificados. Una objeción común es que quizás no estamos observado los cambios que Toxoplasma induce en las personas, sino quizás encontrando el tipo de personalidad que por sus hábitos se va a infectar más fácilmente con el parásito. Es posible (aunque difícil de argumentar) que los hombres menos inteligentes, pero también más altos y guapos se infecten más con Toxoplasma. Quizás, sean también las mujeres más inteligentes las que acaben infectándose; ¿quién sabe?

 Pero los trabajos de Flegr tienen una respuesta a esta crítica; los cambios en la personalidad se incrementan cuanto más tiempo se lleva infectado. Esto indica que los cambios se producen en la fase crónica de la enfermedad, aquella que supuestamente es asintomática estando los parásitos acantonados en músculo y en sistema nervioso central.

 Otro tipo de críticas son las centradas en aspectos estadísticos o metodológicos, la más fuerte se publicó hace apenas unas semanas. Se argumenta que los grupos poblacionales usados por Flegr no son lo suficientemente grandes para ser representativos, y que la infección suele ser mayoritariamente asintomática en adultos sanos. Esta crítica adolece de importantes fallos*, vamos a asumir que es correcta y que no existen cambios en la personalidad de humanos (en mi opinión podrían ser explicables, en parte, por el incremento de testosterona),pero aún aceptándolo quedan cosas muy interesantes por explicar.

 En un trabajo publicado en 2011 por Jaroslav Flegr encontraba que a los hombres infectados les agrada el olor a orina de gato, mientras que las mujeres infectadas lo encuentran muy desagradable. Esto es un hallazgo interesante, no solo por el hecho de demostrar una vez más diferencias de género en humanos seropositivos, sino porque este efecto sólo se daba con la orina de gatos. Probaron con orina de perros, caballos e incluso de leones, pero la diferente apreciación solo era relativa a la orina de gato.

 Hasta ese año nadie había buscado diferencias genéricas en el comportamiento de los roedores infectados con Toxoplasma. Se estudiaban o bien ratas macho, ratones hembra, o no se hacía mención alguna al sexo de los roedores . Esto cambió en el 2014 con un trabajo publicado por Robert Sapolsky, en el que trabajaban por primera vez solo con ratas hembras. Los resultados iniciales fueron los esperados, las hembras infectadas no parecían tener miedo por el olor de la orina de lince, para ellas era similar a la de conejo. Pero cuando las ratas se encontraban en el estro su comportamiento cambiaba, en esa fase menstrual volvían a preferir la orina de conejo a la de lince (tal y como lo haría una rata no infectada). Este curioso resultado podría arrojar luz sobre las diferentes preferencias ante la orina de gato entre hombres y mujeres infectadas. Quizás estén también influenciadas por las hormonas sexuales, tal y como sucede con las ratas.

 Dejando a un lado las controversias en cuanto a Toxoplasma y los cambios de personalidad (es un debate que aún no ha acabado), ya sabemos que modifica las preferencias en humanos respecto al olor de la orina de gato. ¿Por qué? La explicación más sencilla es recurrir a lo que podríamos llamar “el efecto secundario” (nuestro cerebro no es muy diferente en esencia al de un roedor, y las adaptaciones de Toxoplasma a los roedores nos afectan). Pero también hay una idea que en principio parece demencial; quizás los seres humanos no somos un intruso en el ciclo biológico de Toxoplasma, puede que esté adaptado a nosotros de la misma forma que lo está a los roedores. Pero si es así debe existir un ciclo de vida en el que nosotros cumplamos el rol del ratón, y en ese ciclo debe haber un felino capaz de capturarnos y devorarnos.

 Ese es más o menos el planteamiento de un grupo de investigadores franceses que han publicado un sonado artículo hace pocas semanas. Han estudiado el efecto de Toxoplasma en el comportamiento de 33 chimpancés de Gabón, 9 de ellos infectados (es la primera vez que se aborda este tema en primates no humanos). Compararon la reacción de los chimpancés Toxo+ y Toxo- con el olor de la orina de humanos, leones, leopardos y tigres, y encontraron un resultado muy sorprendente. Los chimpancés infectados solo cambian su comportamiento frente a la orina de leopardo. Bien, analicemos este hallazgo; ni tigres ni leones cazan chimpancés, los humanos no son felinos, sólo los leopardos son sus enemigos naturales. Según los autores del trabajo, cada chimpancé tiene una probabilidad del 30% de ser cazado por un leopardo, ¡cada año!, sin duda alguna el leopardo es el hospedador definitivo de Toxoplasma en su ciclo con chimpancés. Este cambio tan específico lleva a los autores a especular la posibilidad de una adaptación de Toxoplasma a primates y sería ésta la primera vez que tenemos constancia de ello.

 Esta investigación, obviamente, tampoco está a salvo de críticas, son conclusiones muy trascendentales para un trabajo con pocos chimpancés. En palabras de Carl Sagan: “afirmaciones extraordinarias requieren siempre de evidencia extraordinaria”. Quizás 33 chimpancés sean pocos para obtener conclusiones contundentes, pero conociendo los increíbles efectos que Toxoplasma provoca en roedores, lo que hoy nos parece extraordinario, podría ser mañana universalmente aceptado. La ciencia nos tiene habituados a ello. La clave de este trabajo es que los chimpancés muestran una respuesta específica a la orina de leopardo. Esto nos recuerda el hecho de que los humanos cambian su opinión solo con la orina de gato, o el que los roedores infectados prefieran el olor de los felinos salvajes que al de los gatos.

 Es evidente que se están abriendo puertas a la posibilidad de una adaptación de Toxoplasma a primates, incluidos los humanos. Fascina y aterra a la vez imaginar a nuestros ancestros Toxo+ acercarse como zombies sonrientes a un gran felino (dientes de sable, por ejemplo)  embriagados por el olor de su orina.

Tay

@Biotay

 *Como contracrítica puedo argumentar que no miden la avidez de los anticuerpos IgG, y por tanto desconocen la fase (aguda o crónica) en la que se encuentra la infección. Teniendo en cuenta que el trabajo de Flegr se centra en individuos en fase crónica, tiene poco sentido una crítica que no reproduce las mismas condiciones. Por otro lado el trabajo se realiza exclusivamente en Nueva Zelanda, esto podría suponer diferencias muy importantes, pues se sabe que los diferentes genotipos de Toxoplasma tienen diferente virulencia.

Esta entrada es una transcripción/traducción de mi última charla hasta ahora, de ahí que el formato pueda ser algo diferente. 

Referencias:

*Toxo y su efecto en roedores:
-Behavioral changes induced by Toxoplasma infection of rodents are highly specific to aversion of cat odors (2007) Sapolsky
-What Makes a Feline Fatal in Toxoplasma gondii’s Fatal Feline Attraction? Infected Rats Choose Wild Cats (2014) Kaushil

*Toxo en humanos y cultura:
-Toxoplasmosis snapshots: Global status of Toxoplasma gondii seroprevalence and implications for pregnancy and congenital toxoplasmosis (2009) Pappas
-Can the common brain parasite, Toxoplasma gondii, influence human culture (2006) Lafferty
-Fatal Attraction Phenomenon in Humans – Cat Odour Attractiveness Increased for Toxoplasma-Infected Men While Decreased for Infected Women (2011) Flegr
-Influence of latent Toxoplasma infection on human personality, physiology and morphology: pros and cons of the Toxoplasma–human model in studying the manipulation hypothesis (2013) Flegr
-“Latent” infection with Toxoplasma gondii: Association with trait aggression and impulsivity in healthy adults (2015) Cook

*Parásitos en general:
-Homage to Linnaeus: How many parasites? How many hosts? (2008) Dobson

*Toxo y hormonas:
-Toxoplasma gondii infection and testosterone congruently increase tolerance of male rats for risk of reward forfeiture (2016) Tan
-Toxoplasma gondii influences aversive behaviors of female rats in an estrus cycle dependent manner (2014) Sapolsky

*Críticas y respuestas:

-Is Toxoplasma Gondii Infection Related to Brain and Behavior Impairments in Humans?
-Evidence from a Population-Representative Birth Cohort (2016) Sudgen
-Bioluminescence Imaging of Toxoplasma gondii Infection in Living Mice Reveals Dramatic Differences between Strains (2005) Saeij

*Chimpancés y toxo:
-Morbid attraction to leopard urine in Toxoplasmainfected chimpanzees (2016) Poirotte

*Otros:
-Change in Human Social Behavior in Response to a Common Vaccine (2010) Reiber
-Genomic insights into the evolutionary origin of Myxozoa within Cnidaria (2015) Chang