Perdiendo nuestra diversidad interior (entrevista a Martin Blaser)

Martin Blaser (Foto de Nick Romanenko)

Uno no puede dejar de preguntarse si somos más frágiles biológicamente que las generaciones que nos precedieron. No se trata de que seamos más cobardes, decadentes, incapaces de prestar atención y perezosos, e incluso menos inteligentes -sea la inteligencia lo que sea y se mida como se mida. Aunque algo de eso haya. Pero los defectos del carácter y la cognición tienen las más de las veces un trasfondo biológico. 

Se aprecia el aumento de enfermedades que antes eran raras, incluidas las psiquiátricas, al tiempo que se aceleran los procesos tecnológicos que supuestamente nos van a hacer la vida más fácil, cómoda y segura. Crecen con ello el Big Pharma, el Big Food, las grandes empresas de tecnología de la información y la comunicación y sus Big Data, y nuestras culturas se van disolviendo en la melaza de una incultura globalizada estándar. 

De hecho se está perdiendo diversidad a todos los niveles y en todos los ámbitos relevantes. Vivimos en una sociedad que se recicla cada vez a mayor velocidad y los que no corren esforzadamente para permanecer en el mismo sitio, siguiendo los dictados de la Reina Roja, son expulsados por la fuerza centrífuga de los acontecimientos vertiginosos.

Y para colmo, lo que parecían triunfos sobre la naturaleza de nuestra especie, que nos elevaban por sobre las demás cuando menos como animales supervivientes, como vencedores de la enfermedad y la muerte y potenciales colonizadores de todos los rincones, con los antibióticos, las vacunas y los viajes en avión, han resultado ser victorias pírricas en una guerra evolutiva de muy largo recorrido, en la que empezamos a retroceder enfermando de enfermedades provocadas por nuestro medio humano, y quedando confinados por viejos conocidos patógenos en sus nuevas formas singulares y, por consiguiente irreconocibles. 

Porque ahora estamos descubriendo la omnipresencia de los verdaderos amos del mundo, que no conspiran en Bilderberg ni lanzan guerras preventivas: los microorganismos que nos precedieron, nos manejan desde dentro, y nos sucederán cuando nos extingámos de tanta tonta sapiencia sapiens aplicada.

Mientras penetramos la naturaleza a fondo para seguir construyendo nuestros artificios simétricos y asépticos, si bien tóxicos, vacíos de vida e improvisados para el corto plazo, y destruyendo el delicado equilibrio de los ecosistemas, saltan sobre nosotros como si de gotas de sangre de una herida abierta se tratara (y a veces literalmente, como en el caso del Ébola) nuevas plagas. Es la venganza de la naturaleza.

Pero eso ocurre, digamos, por separar, ahí fuera. Dentro de nuestros ecosistemas interiores se ha estado produciendo un cambio igual de drástico. Estamos perdiendo diversidad microbiana, y eso sólo puede significar una cosa: somos más susceptibles a enfermar. El tema es extenso y profundo, y se puede aprender de ello muchísimo leyendo el libro Missing Microbes (traducido como SOS Microbios) del Profesor Martin Blaser, microbiólogo de la Universidad de Rutgers, uno de los mejores en su campo.

Curiosidades son que contrajo la misma enfermedad que estudiaba con 31 años (Fiebre Tifoidea por Salmonella), si bien en una variante distinta. Que después de aplaudir a los Nóbeles australianos que relacionaron la Helicobacter pylori con el cáncer de estómago, tuvo que cambiar de enfoque al estudiar a esta bacteria. Y que comenzó estudiando a una prima de esta bacteria por completo distinta a ella, comprendiendo con ello la grandiosa diversidad de la vida microbiana. Con esa diversidad, me temo, no vamos a acabar. En todo caso ella acabará con nosotros si alteramos mucho el delicado equilibrio de la vida.

Agradecemos a Martin Blaser que nos haya respondido con gran amabilidad las preguntas formuladas desde la Nueva Ilustración Evolucionista, sacando un tiempo precioso de donde no lo tenía, con la sobrecarga de trabajo que le ha traído el Sars-Cov-2.

En inglés:

1.- There are two well-known types of immunity against pathogenic microorganisms un our bodies: innate and adaptive. But there is a third type that you point out in your book Missing Microbes, which has been overlooked for a long time, the microbial one. Could you tell us what it consists of, how it works and how it complements the other two types?

All three types of immunity work together, to restrain the entrance of invaders into the body. Both the indigenous microbes (microbiome) and host have a stake in the outcome. The microbes compete with the invader for nutrients and niches, they produce attack-molecules, and they stimulate the host’s immune system in ways that are costly to the invaders but not to them. For example, Helicobacter pylori, a bacterium that lives in the stomach, stimulates acidity, to which it has defenses, but other bacteria do not. Other organisms stimulate the host’s production of specific defense molecules to which they themselves are resistant. The body’s defenses have multiple layers, and the microbes we carry are among the front-line soldiers.

2.- With antibiotics many lives have been saved, but their use has caused two serious problems: loss of microbial diversity in our inner ecosystem and resistance to antibiotics from the pathogenic bacteria that invade us. Are we therefore more susceptible to chronic, autoimmune and infectious diseases?

Yes, a growing body of information relates the rise in these chronic diseases to the loss of our microbiota, and to their perturbation in early life. This was an unexpected consequence of antibiotics. Much of the problem stems from their overuse. Because in some cases, antibiotics are indeed miraculous, the practice of medicine has evolved to dispense or take antibiotics for any disorder resembling a bacterial infection, on the belief that  “it  may not help, but it cant hurt”. I contend that as a civilization, we have systemically over-valued the global importance of antibiotics, and under-appreciated their disease costs. Cumulatively, all the ‘hurt’ addsd up to a lot of illness. If we can change the practices to use antibiotics more accurately, we can slow down the damage.  And in those cases in which antibiotics are necessary, we can develop approaches to restore the injured ecosystem.

3.- In the end, health is a measure of the delicate balance between our genetics with our inner ecosystems and outer ecosystems. How could we define health from this perspective? Are we moving towards a more Darwinian medicine, more focused on diversity and its advantages?

Health is ultimately based on Darwinian principles, for the most part.   Health means to develop into adulthood, and to be able to bear healthy children, generation after generation-the same is true for animals, and plants. We humans are more ambitious, we also want to have a satisfactory life beyond reproductive age, and there are many who want to be untroubled from disease and to not reproduce. We also live with other people, which brings many benefits, but also risks (e.g. air pollution, and now COVID-19); these can lead to the unexpected. Mature biological systems have ways to deal with contingencies: problems that will interfere with the steady state, or conversely, represent opportunities for new resources, for example.. The microbiota are part of our preparedness for all kinds of contingencies.

4.- The biosphere is a huge tapestry of microbes. Is the biodiversity of macroscopic animals a landscape drawn on that tapestry? Are microbes the highest life forms in the food chain? Are they the true protagonists of life's history, operating behind the scenes? Is macroscopic nature a kind of Matrix?

As far as we can determine, for the first 2-3 billion years of life on earth, there were only bacteria. Thus, there were: incredible numbers, during a huge span of time, and in many diverse environments. As such, it is not surprising the most of the diversity in the biosphere is the diversity of bacteria (including the archaea). In their struggle to survive in countless niches, competing with countless other bacteria, bacteria evolved to invent a myriad of biochemical pathways to accomplish all kinds of transformations of energy. It may be considered that bacteria invented everything, and the later forms of life include animals, such as us, and plants, merely copied and modified from the designs already present in bacteria. 

5.- What have you learned from your early study of the Campylobacter fetus of cows to your present study of the Helicobacter pylori of humans?

These are very different organisms, C. fetus is a pathogen-it is highly clonal, and causing disease is an important way for it to transit from host to host; as with many high-grade pathogens, it is clonal. Nature has selected for a particular organism that does its job in a very superior way. In contrast, H. pylori evolved to persist in its host, for years, decades, or for life. It is not at all clonal; the population of organisms in the human stomach represents a high diversity zoo, and even in a single stomach, there is a cloud of highly related organism—like RNA viruses, H. pylori has evolved to embody a population of variants, in which host circumstances select for the fittest at any time, but this can change over the course of a lifetime, or depending on who else (which other strain of H. pylori) is co-habiting in the stomach. So, these two organisms are very very different, even though genetically they can be considered as distant cousins. 

Studying both of them showed me in a very real sense, just how diverse nature can be. Both are successful, but they do it in such different ways. This helped me appreciate the importance of nature’s design in considering biological questions.

6.- When anti-vacciners complain about the relationship between vaccines and autism, what would you say them about your investigations in this developmental disorder?

The question of a relationship between vaccines and autism was begun by a study that was discredited, ultimately retracted, and the author (Andrew Wakefield) censored for fraud, and his license to practice medicine in the UK rescinded. Yet the belief continues, despite numerous studies that show no linkage. Once such an idea starts, there will always be people who believe it, who are zealous in their propagation of it, who cannot be convinced by any argument. Nevertheless, autism has risen dramatically in the period since World War II all over the developed world. Even though diagnostic criteria and surveillance for the autism spectrum disorders (ASDs) has contributed to the rise, these are not sufficient to explain the increase. Something real has happened, and with the rapid increase, it must primarily be environmental. Since ASD expresses early in life, one notable factor could be changes in the assembly and composition of the early life microbiome. Indeed, loss of ancestral microbes (“Missing Microbes”) and/or perturbation of the early life microbiome becomes an attractive hypothesis for the rise in these diseases. A body of evidence is emerging, linking the early life microbiome with ASD, certainly in animal models. This is an important area for inquiry.

7.- From your perspective, has the current Sars-Cov-2 Pandemic caught us "with our defenses low"?

SARS-Cov-2 has definitely caught us, but whether or not there are features of the microbiome that predict mild or severe cases has not been determined. I am personally interested in that question as a scientist, and we plan to address the question; we are gathering relevant samples, but have not yet begun.   Clearly, if there was a microbiome interaction, then it would be possible to alter the microbiome to make it optimally favorable. But first, we (and others) must do the studies.

8.- What are you working on now? What mystery of our "microbihuman" nature would you like to unveil?

Right now, COVID-19 is at the center of my attention, like half of the biomedical community.  Collectively, we are facing a great danger, and the hope of most scientists is that they can contribute to improving our condition—whether through better understanding of the disease to better treat it; or better understanding of immunity, to design optimal vaccines, and vaccine strategies.  A large and critically important question is what accounts for the differences in disease severity?  Solving that will improve outcome for patients with COVID, and undoubtedly enhance our knowledge of human biology, just as study of HIV infection over many years has unlocked many puzzles about human immunity, that go far beyond the immediate questions posed in relation to HIV.

Thinking about COVID, a collateral problem, may help my thinking about the microbiome. This is often the case in science, and in my own more limited experience, I have found that working on two separate problems leads to improved scientific insights, in ways that could not have been predicted; it is an emergent property of the process.  I am hoping for the same in the conjunction of our work on COVID and on the microbiome. Some of the questions in which I am most interested related to the microbiome—control of inflammation, basis for immunity, interaction of metabolism and immunity, also have analogues in COVID studies. I believe that if you think deeply about a subject, regardless of what it is, you are bound to learn new truths, which, if you are hard-working and lucky, you can convert into discoveries that will make a difference in human health.

En castellano:

1.- Existen dos tipos bien conocidos de inmunidad contra los microorganismos patógenos en nuestros cuerpos: la inmunidad innata y la adaptativa. Pero hay un tercer tipo, que señala en su libro Missing Microbes (SOS Microbios, en la versión española), que se ha pasado por alto durante mucho tiempo, la inmunidad microbiana. ¿Podría decirnos en qué consiste, cómo funciona y cómo complementa a los otros dos tipos?

Los tres tipos de inmunidad trabajan juntos para restringir la entrada de invasores en el cuerpo. Tanto los microbios indígenas (el microbioma) como el hospedador tienen un interés común en lo que suceda. Los microbios compiten con el invasor por los nutrientes y los nichos, produciendo moléculas de ataque y estimulando de paso al sistema inmunitario del anfitrión de modos que le salen caro al invasor, pero no a ellos. Por ejemplo, la Helicobacter pylori, una bacteria que vive en el estómago, estimula la acidez, para la cual está adaptada, pero no en cambio otras bacterias.  Otros organismos estimulan que el anfitrión produzca moléculas defensivas específicas a las cuales ellos mismos son resistentes. Las defensas del cuerpo tienen múltiples capas, y los microbios que llevamos dentro se encuentran entre los soldados de la primera línea de batalla frente a los potenciales invasores.

2.- Con los antibióticos se han salvado muchas vidas, pero su uso ha causado dos problemas graves: una pérdida de diversidad microbiana en nuestro ecosistema interno y la resistencia a los antibióticos de las bacterias patógenas que nos invaden. ¿Somos pues más susceptibles ahora a las enfermedades crónicas, las autoinmunes y, obviamente, las infecciosas?

Sí, existe un creciente cuerpo de información que relaciona el aumento de las enfermedades crónicas con la pérdida de nuestra microbiota y su perturbación en las primeras etapas de la vida. Esta ha sido sin duda una consecuencia inesperada del uso de los antibióticos.Gran parte del problema proviene del uso excesivo de estos medicamentos. Precisamente porque, en algunos casos, los antibióticos han sido realmente milagrosos, la práctica médica ha evolucionado para dispensar o tomar antibióticos para cualquier trastorno que se asemeje a una infección bacteriana, con la creencia de que "aunque no ayude, al menos no hará daño". 

Yo mantengo la idea de que como civilización, hemos sobrevalorado sistemáticamente la importancia global de los antibióticos, subestimando sus costes en términos de enfermedad. Acumulativamente, todo el "daño" se suma en muchas enfermedades. Si podemos cambiar las prácticas de uso de antibióticos para que se utilicen con mayor precisión, podremos disminuir el daño.Y en los casos en que los antibióticos sean necesarios, podemos desarrollar enfoques ulteriores para restaurar las lesiones ocasionadas a nuestro ecosistema interior.

3.- Al final, la salud es una medida de un delicado equilibrio entre nuestra genética con nuestros ecosistemas internos y externos. ¿Cómo podríamos definir la salud desde esta perspectiva? ¿Estamos avanzando hacia una medicina más darwiniana, más centrada en la diversidad y sus ventajas?

La salud se basa en última instancia en los principios darwinianos, en gran parte. La salud significa desarrollarse hasta la edad adulta y tener la posibilidad de tener hijos sanos, generación tras generación -esto es cierto para los animales y las plantas. 

Nosotros los humanos somos más ambiciosos, también queremos tener una vida satisfactoria más allá de la edad reproductiva, y hay muchos que quieren estar libres de enfermedad y no reproducirse. Y además vivimos con otras personas, lo cual trae muchos beneficios, pero también los correspondientes riesgos (por ejemplo, la contaminación del aire, y ahora el COVID-19); Esto nos puede conducir a un escenario inesperado. Los sistemas biológicos ya maduros tienen formas de lidiar con las contingencias: con contingencias que interferirán con su estado estacionario o, por el contrario, que representarán oportunidades para obtener nuevos recursos, por ejemplo... Y la microbiota es una parte esencial en nuestra preparación para todo tipo de contingencias.

4.- La biosfera es un enorme tapiz de microbios. ¿Es la biodiversidad de los animales macroscópicos un paisaje dibujado en ese tapiz? ¿Son los microbios las formas de vida en lo más alto de la cadena trófica? ¿Son los verdaderos protagonistas de la historia de la vida, que operan entre bastidores? ¿Es la naturaleza macroscópica una especie de Matrix?

Hasta donde podemos determinar, durante los primeros 2-3 mil millones de años de vida en la tierra, solo hubo bacterias. Por tanto, hay estaban: un increíble número de ellas, durante un lapso de tiempo enorme, y en muy diversos entornos. Visto así, no es sorprendente que la mayor parte de la diversidad de la biosfera sea la diversidad de bacterias (incluyendo también las arqueas). En su lucha por sobrevivir en innumerables nichos, compitiendo con innumerables otras bacterias, las bacterias evolucionaron para inventar una miríada de vías bioquímicas para lograr todo tipo de transformaciones de la energía. Puede considerarse que las bacterias lo inventaron todo, y que las formas de vida posteriores, que incluyen a los animales, como nosotros o a las plantas, se limitaron a copiar y modificar los diseños ya presentes en las bacterias.

5.- ¿Qué ha aprendido desde su estudio inicial del Campylobacter fetus de las vacas hasta sus estudios actuales sobre la Helicobacter pylori de los humanos?

Se trata de organismos muy diferentes, C. fetus es un patógeno- que es bastante clonal, y causando enfermedades encuentra una importante forma de transitar de un hospedador a otro; como sucede con muchos microorganismos patógenos en alto grado, es clonal. Ha sido seleccionado por la naturaleza para un organismo en particular en el que hace su trabajo de una manera excelente. En contraste, H. pylori evolucionó para persistir en su anfitrión durante años, décadas o de por vida. No es clonal en absoluto; la población de organismos en el estómago humano representa un zoológico de alta diversidad, incluso en un solo estómago humano, existe una nube de organismos altamente relacionados- como los virus de ARN, la H. pylori ha evolucionado para componer una población variada, de la cual el medio que representa el hospedador, con sus circunstancias, selecciona a los más adaptados en cada momento,  lo que puede cambiar en el transcurso de la vida del anfitrión, o en función de quién más (qué otras cepa de H. pylori) convive en el estómago. 

Así pues, estos dos organismos son muy diferentes, aunque genéticamente pueden considerarse primos lejanos. Haber estudiado a ambos microorganismos me mostró en toda su realidad, cuán diversa puede ser la naturaleza. Ambos microorganismos tienen éxito, pero lo tienen de maneras completamente diferentes.  Esto me sirvió para apreciar la importancia del diseño en la naturaleza antes de hacer cualquier consideración de las cuestiones biológicas.

6.- Cuando los anti-vacunas se quejan de la relación entre las vacunas y el autismo, ¿qué les diría sobre sus investigaciones de este trastorno del desarrollo?

La cuestión de una posible relación entre las vacunas y el autismo partió de un estudio que posteriormente fue desacreditado y en última instancia retirado. Su autor (Andrew Wakefield) fue censurado por fraude, lo cual le acarreó la pérdida de su licencia para practicar medicina en el Reino Unido. Sin embargo, la creencia persiste, a pesar de los numerosos estudios que muestran que no existe ningún vínculo entre vacunas y autismo. Pero una vez que esa idea echó a rodar, siempre ha habido personas que la han creído, poniendo gran celo en su propagación, y siendo impermeables a cualquier argumento. 

De todas formas el autismo ha aumentado drásticamente en el período transcurrido desde la Segunda Guerra Mundial hasta la actualidad en todo el mundo desarrollado. Aunque los criterios de diagnóstico y la vigilancia de los trastornos del espectro autista (TEA) han contribuido al aumento de los casos detectados, no son suficientes para explicar semejante aumento. Algo ha sucedido realmente, y dado el rápido aumento, debe haber factores principalmente ambientales detrás. Dado que los TEA se manifiestan en las primeras etapas de vida, un factor notable podrían ser los cambios en el establecimiento y la composición del microbioma temprano de la vida. De hecho, la pérdida de microbios ancestrales ("los microbios desaparecidos") y/o la perturbación del microbioma en los comienzos de la vida humana pasan a ser posibles causas para articular hipótesis bastante atractivas sobre el aumento de estas enfermedades. 

Está surgiendo un conjunto de evidencias que vinculan el microbioma de la vida temprana con los TEA, ciertamente en modelos animales. Esta es sin duda un área importante para la investigación.

7.- Desde su perspectiva, ¿la actual pandemia Sars-Cov-2 nos ha pillado "con las defensas bajas"?

El SARS-Cov-2 definitivamente nos ha pillado, pero no se ha determinado si existen características del microbioma que puedan predecir casos leves o severos. 

 

Como científico estoy personalmente interesado en esa pregunta, y estamos planeando abordar la pregunta; lo haríamos recolectando muestras relevantes, pero aún no hemos comenzado. Claramente, descubierta una interacción con el microbioma, sería entonces posible alterar éste de modo que se optimizase favorablemente. Pero primero nosotros (y otros) debemos hacer los correspondientes estudios.

8.- ¿En qué está trabajando ahora? ¿Qué misterio de nuestra naturaleza "microbihumana" le gustaría revelar?

Ahora mismo el COVID-19 centra mi atención, como la de la mitad de la comunidad biomédica. Colectivamente nos enfrentamos a un gran peligro, y la esperanza de la mayoría de los científicos es poder contribuir a mejorar estas condiciones, ya sea a través de una mejor comprensión de la enfermedad para tratarla mejor; o con una mejor comprensión de la inmunidad, para diseñar vacunas óptimas y estrategias de vacunación.  Una gran pregunta y de importancia crítica es ¿qué explica las diferencias en la gravedad de la enfermedad? Responder eso mejorará los resultados para los pacientes con COVID, y sin duda mejorará nuestro conocimiento de la biología humana, igual que el estudio durante muchos años de la infección por VIH ha resuelto muchos puzles sobre la inmunidad humana, que abarcan un conocimiento mucho mayor del necesario para responder las preguntas inmediatas planteadas en relación con el VIH.

Pensar en el COVID, un problema colateral, puede ayudarme a pensar sobre el microbioma. Esto es, a menudo, lo que pasa en la ciencia, y en mi propia experiencia, más limitada, he descubierto que trabajar en dos problemas separados conduce a una mejor comprensión científica, de maneras que no podrían haberse predicho; se trata de una propiedad emergente del proceso. Y estoy esperanzado en que suceda esto mismo en la conjunción de nuestro trabajo con el COVID y con el microbioma.  Algunas de las cuestiones que más me interesan relacionadas con el microbioma - el control de la inflamación, las bases de la inmunidad, la interacción del metabolismo y la inmunidad, también tienen sus análogos en los estudios del COVID. Creo que si uno piensa profundamente sobre un tema, independientemente de qué se trate, seguramente aprenderá nuevas verdades que, si trabaja duro y le acompaña la suerte,  pueda convertir en descubrimientos que podrían marcar la diferencia en la salud humana.