miércoles, diciembre 21, 2011

Envejecimiento (entrevista a João Pedro de Magalhães)


Si uno comparara las avanzadas edades a las que llegaban, según las escrituras, algunos venerables patriarcas judíos, con nuestras actuales esperanzas de vida, sentiría que el supremo creador no tuvo inconveniente alguno en alargar la cola de la distribución estadística de defunciones por el lado de la derecha. Y dada la elevada mortalidad infantil de nuestros ancestros, cabe imaginar que tampoco le importaba desplazar dicha distribución entera, la montaña entera, hacia la izquierda con fuerza.

Pero el caso es que las edades supuestamente alcanzadas por Matusalén y sus familiares no se han comprobado jamás en ser humano alguno, y pertenecen al terreno de lo mítico, o en el mejor caso de lo desconocido, o del significado que se dé al término año -cuando llega a su término (y por tanto cuando llega  a su término la vida en función de la unidad año usada). La persona más longeva de la que se tiene constancia, de manera fiable, alcanzó la edad de 122 años (¡mujer tenía que ser!). Aún esta edad nos parece inalcanzable a la mayoría de nosotros (y de hecho lo es, para la mayoría), porque hay una cosa llamada envejecimiento que da al traste, aparentemente, con todos los sueños de vida eterna, con todos los mitos de la eterna juventud, y con todos los relatos del génesis. El cuerpo va progresivamente deteriorándose y finalmente muere, si es que antes no lo ha eliminado del mapa biológico alguna enfermedad virulenta o un accidente desafortunado.  Esto en términos evolutivos puede explicarse. Y se ve obligado a comprenderlo en esos términos el único ser que parece entenderlo en el otro, más fundamental, más trascendente, de la limitación de la vida, y de su aparente falta de sentido fuera del proceso mismo de vivirla. Así que todo aquello que pueda servir de consuelo al desalentado contemplador de un negro horizonte, llámese religión, creencia, o imaginación hecha convicción, es bienvenido por su mente. Estamos dispuestos a comulgar con las ruedas de molino de la longevidad de Matusalén, si es preciso. Porque el cuerpo se acaba, y con él la vida, al menos tal como la conocemos y la podemos conocer con los actuales medios a nuestra disposición.

Decía arriba que el envejecimiento puede explicarse en términos evolutivos. Por supuesto hay diversas teorías al respecto, pero todas giran en torno al eje de la supervivencia diferencial de los organismos, de la selección natural darwiniana. No hemos llegado aquí para vivir por siempre, sino para transportar unos genes de la generación que nos pasó el testigo a aquella otra a la que nos toca pasárselo, nuestra descendencia. Una vez cumplido este cometido nuestro cuerpo comienza un deterioro indefectible, que sigue las leyes de la física y la química. Los objetos del mundo se deterioran. No hay máquinas de movimiento perpetuo. Y nosotros somos uno de esos objetos del mundo, somos física y química. Al menos que sepamos a ciencia cierta. Y eso con independencia de que seamos capaces de darnos cuenta de ello y de otras muchas cosas. Si la consciencia está hecha de otra sustancia, de momento no hemos encontrado evidencias de ello.

Comprender por tanto los mecanismos celulares y moleculares implicados en el proceso de deterioro que se experimenta como el fenómeno del envejecimiento corporal y cognitivo, es el mejor modo de comprender los porqués y los cómos de este proceso.

El científico portugués João Pedro de Magalhães estudia precisamente lo que sucede en las células vivas, en sus genomas y sus proteínas, para desentrañar el misterio del envejecimiento. Su trabajo tiene repercusiones más allá del conocimiento, ya que puede contribuir a investigaciones médicas con aplicaciones prácticas e incluso al descubrimiento de fórmulas que permitan alargar la vida, en condiciones sanas, de los seres humanos.

João Pedro ha tenido la amabilidad de responder unas preguntas para La Nueva Ilustración Evolucionista.

En inglés:

  1.-Time does not pass in vain. Things have a tendency to deteriorate inexorably. But in biological systems, with an already proven power of regeneration in some cases, there seems to be a very accurate degeneration whose foundations can be found in how cells work and, within itself, of its own genome.What factors do affect purely biological aging? Why does the body slowly commit suicide, from bottom to top?

I don't think the body commits suicide in the sense that aging is not intentional. Like most evolutionary biologists, I don't think aging evolved for a purpose.  To understand why aging exists you have to look at our evolutionary history. In the mid 19th century the average lifespan was less than 40 years even in the most developed countries of the time, and when the human species evolved thousands of years ago very few individuals reached old age. So, it is widely accepted that the reason we age is because there was no evolutionary selection when the human species evolved for us not to age. In other words, aging was not selected for, but it was not selected against either, and thus aging could evolve as a process that escaped natural selection. For example, genes with beneficial effects early in life, but harmful late in life could be selected for and their accumulation lead to aging.

We know of many factors that affect aging, starting with our genes. At the molecular level, however, the causes of aging remain a subject of debate. Some evidence suggests DNA damage is important and I think it's a strong hypothesis but we don't know for sure yet.

2.-We are exposed to all types of environmental aggresions, toxic, traumatic, microbiological ... etc, many of them irreversibly harm, even kill us instantly; but we survive others which may leave at most a sequel. What necessarily harmful influence do these environmental factors have in the aging process?

There is great debate in the field on the contribution of environmental and genetic factors to aging. It is clear both of them are important, but which is more important is unknown. Certainly, environmental aggressors like toxins (e.g. smoking) can contribute to damage that accelerate the age-related degeneration of particular organs. Infectious agents are a particular situation, because there is some evidence that a higher exposure to infections early in life will have negative consequences later in live in terms of elevated inflammatory levels (which are a hallmark of aging).

3.-It is more than proven that, in relative equality of environmental, or even biological conditions some organisms survive longer than others. Regardless of whether or not we should consider those who reach very high ages, do you think that today we have an attempted explanation of why there is such disparity in lifespans? Why do some people live longer than others?
 
This a major open question in the field, and one of the focus of our Lab. Given the large differences in lifespan between different species (e.g. in mammals in which mice only live up to 5 years, while humans can live over 100), I think it is clear that the the genome determines the features of each species' aging process to a large extent. The exact genes involved and the molecular mechanisms determining species differences in aging remain unknown, but there is some evidence from our lab and others that genes involved in degradation and turn-over of proteins are important.  Likewise, it is clear that genetic factors are important in people living a very long time, for example, genes related to cholesterol metabolism have been associated with human longevity.

4 .- How true is that animals have, on average, the same number of heartbeats from the cradle to the grave? Do larger animals, or with a bigger brain, live longer? Do they live those with more lower metabolic rates? Is there any explanation for this?
 
It is true that on average larger animals live longer, possibly for the simple reason that smaller animals are more prone to predators.  Exceptions to this rule, like bats, birds and turtles, evolved characteristics that allow them to escape predators.

For a long time it was thought that animals with higher metabolic rates would age faster, but this is not true, and our Lab has actually shown that when using a diverse set of species metabolic rates do not correlate with longevity in mammals and birds. For a more detailed discussion see: http://www.senescence.info/comparative.html

5.-Books like Houellebecq’s, The Elementary Particles, excite popular imagination with worlds in which men become immortal. Obviously, staying reasonably healthy we could certainly live longer and increase of life expectancy. It is often said -I don't know on what basis-  -that the maximum life expectancy for a human is around 120 years. Methuselah as a mythical character, far exceeded that age, but could science stretch our lives, particularly our productive years, for long? How advanced is the science of aging today?  What prospects would offer a world full or inmortal, or very old, humans?
 
Our maximum longevity is 122 years because that was the age of the oldest recorded person, Jeanne Calment. Given that we can now increase the lifespan of animal models (in worms by up to 10 fold, and in mice up to 50%) by genetic and environmental manipulations, I am certainly optimistic that it will be possible in the foreseeable future to retard the human ageing process by dietary, lifestyle or even pharmacological interventions. For a vision of a world full of immortals, please see: http://www.senescence.info/grandpa.html


6.-Some diseases, like Alzheimer's, are thought to be related with aging.. Are they diseases of aging or diseases that thrive in an aging body?

That is a good question. I think they may be a combination of both. Clearly the natural aging process contributes to an increased incidence of certain diseases, but there are also other factors contributing to them.

7.-The cancer seems to hold in his supreme proliferative wickedness, the stem of eternal youth. The body is a complex balance in which some cells are born while others die, so that the whole thing works. Can we extract any valid lesson about the mechanisms that keep us young from the molecular processes involved in cancer?
 
Aging and cancer are certainly linked. Some scientists argue that anti-cancer mechanisms, like telomeres contribute to aging, but this has not been proven. There is also evidence that mechanisms of DNA repair are important, not only in aging, but also to prevent cancer.

8.-Telomeres were in vogue a decade or so ago. What is known today  about the role of their length in life expectancy  to the role of its length in life expectancy?

There is no doubt that telomeres play an important role in cellular aging. There is also evidence that telomeres shorten with age in some tissues. This is not proof, however, that telomere shortening is a cause of aging. The evidence from animal models is far from conclusive. For example, mice with longer telomeres do not necessarily live longer, and we humans actually have shorter telomeres than other primates, and yet we live longer than them. So while I think telomere shortening is a marker of aging, I'm not convinced that it is a cause of aging.


9 .-What are you now working on? What mystery of aging would you dream to unveil?

My Lab is focused on understanding the genetic and molecular mechanisms of aging. I want to know why we age at the molecular level, which mechanisms drive aging. To do this, we employ a variety of models and approaches. One organism we are particularly interested in is the naked mole-rat, which is a cancer-resistant rodent that can live more than 30 years. We are also studying caloric restriction, which is a dietary manipulation that can extend lifespan in mice by up to 50%. Given the complexity of biology and of the genome, we tend to employ high-throughput genomic and bioinformatic methods in combination with standard experimental systems to identify key genes and mechanisms in the processes that we are studying. Please see our Lab website for more details about our work: http://pcwww.liv.ac.uk/~aging/


En castellano:

1.-El tiempo no pasa en vano. Las cosas tienen una tendencia a deteriorarse inexorablemente. Sin embargo, en los sistemas biológicos, con una potencia de regeneración ya demostrada en algunos casos, parece haber una degeneración muy precisa, cuyos fundamentos pueden encontrarse en el funcionamiento de las células y, dentro de estas, en el de sus genomas.  Qué factores son los que influyen en el envejecimiento puramente biológico? ¿Por qué el cuerpo se suicida lentamente, de abajo a arriba?

No creo que el cuerpo se suicide, en el sentido de que el envejecimiento no es intencional. Como la mayoría de los biólogos evolucionistas, no creo que el envejecimiento evolucionara con un propósito. Para entender por qué existe el envejecimiento tiene que mirar en nuestra historia evolutiva. A mediados del siglo XIX el promedio de vida era de menos de 40 años, incluso en los países más desarrollados de la época, y cuando la especie humana evolucionó, hace miles de años, muy pocas personas llegaban a la ancianidad. Así que está ampliamente aceptado que la razón por la que envejecemos se debe a que no hubo selección evolutiva para que nosotros, la especie humana, no envejeciéramos. En otras palabras, el envejecimiento no fue seleccionado positiva, pero tampoco negativamente, por lo que podría haber evolucionado como un proceso que escapó de la selección natural. Por ejemplo, los genes con efectos beneficiosos temprano en la vida, pero perjudiciales más avanzada ésta, podrían ser seleccionados y su acumulación conducir al envejecimiento.

Sabemos de muchos factores que influyen en el envejecimiento, empezando por nuestros genes. A nivel molecular, sin embargo, las causas del envejecimiento siguen siendo objeto de debate. Algunas evidencias sugieren que el daño en el ADN es importante y creo que esta es una hipótesis fuerte, pero aún no lo sabemos con certeza.

2.-Estamos expuestos a todo tipo de agresiones ambientales, tóxicas, traumáticas, microbiológicas .etc, muchas de ellas nos dañan irreversiblemente e incluso pueden matarnos al instante; pero sobrevivimos a otras que pueden dejar en la mayoría de los casos secuelas. ¿Qué influencias necesariamente nefastas tienen estos factores ambientales en el proceso de envejecimiento?

Se está produciendo un gran debate en el campo sobre la contribución de los factores ambientales y los genéticos del envejecimiento. Está claro que ambos son muy importantes, pero cuáles son más importantes se desconoce. Ciertamente, los agresores ambientales, como toxinas (por ejemplo, fumar) pueden contribuir al daño que acelera la degeneración relacionada con la edad en algunos órganos en particular. Los agentes infecciosos son un caso aparte, ya que existe una cierta evidencia de que una mayor exposición a las infecciones en fases tempranas de la vida tendrá consecuencias negativas en fases posteriores en términos de altos niveles de inflamación (que son un sello distintivo del envejecimiento).
  
3.-Está más que demostrado que, en una relativa igualdad de condiciones ambientales o incluso biológicas algunos organismos sobreviven por más tiempo que otros. Independientemente de si debemos o no considerar aquellos que alcanzan edades muy elevadas ¿cree usted que hoy en día disponemos de una tentativa de explicación de por qué hay tal disparidad en la esperanza de vida? ¿Por qué unas personas viven más que otras?

Esta es una de las más importantes preguntas abiertas en el campo, y uno de los focos de atención en nuestro laboratorio. Dadas las grandes diferencias en esperanza de vida entre diferentes especies (por ejemplo, entre los mamíferos los ratones sólo viven hasta los 5 años, mientras que los humanos pueden vivir más de 100), creo que es claro que el genoma determina en gran medida las características del proceso de envejecimiento de cada especie.Los genes específicos involucrados, así como los mecanismos moleculares que determinan las diferencias entre especies en el envejecimiento siguen siendo desconocidos, pero hay algunas pruebas de nuestro laboratorio y de algunos otros, de que los genes implicados en la degradación y el reciclaje de las proteínas son importantes. Asimismo está claro que los factores genéticos son importantes en las personas que viven mucho tiempo, por ejemplo, los genes relacionados con el metabolismo del colesterol se han asociado con la longevidad humana. 

4 .- ¿Qué hay de cierto en la idea de que los animales tienen, en promedio, el mismo número de latidos del corazón de la cuna a la tumba? ¿Viven más tiempo los animales más grandes, o con un cerebro mayor? ¿Viven más los que tienen tasas metabólicas más bajas? ¿Hay alguna explicación para estas cosas?

Es cierto que, en promedio, los animales más grandes viven más tiempo, posiblemente por la sencilla razón de que los animales más pequeños están más expuestos a la depredación. Las excepciones a esta regla, como los murciélagos, aves y tortugas, desarrollaron rasgos que les permitían escapar de los depredadores.Durante mucho tiempo se pensó que los animales con mayores tasas metabólicas envejecían más rápido, pero esto no es cierto, y nuestro laboratorio realmente ha demostrado, haciendo uso de un conjunto de datos del metabolismo de diversos tipos de especies, que estos no se correlacionan con la longevidad ni en los mamíferos ni en las aves. Para una discusión más detallada véan: http://www.senescence.info/comparative.html

 
5.-Libros como "Las Partículas Elementales", de Houellebecq, excitar la imaginación popular con mundos en los que los hombres se vuelven inmortales. Obviamente, manteniéndonos razonablemente sanos sin duda podríamos vivir más tiempo y aumentar la esperanza de vida. A menudo se dice-no sé sobre qué base-, que la esperanza de vida máxima de un ser humano es de alrededor de 120 años. Matusalén como personaje mítico, superó con creces esa edad, pero podría la ciencia alargar nuestras vidas, en particular nuestros años productivos, por mucho tiempo? ¿Cuán avanzada está la ciencia del envejecimiento hoy en día? ¿Qué perspectivas ofrecería un mundo lleno de seres humanos inmortales, o muy viejos?

Nuestra longevidad máxima es de 122 años, porque esa era la edad de la persona más vieja registrada, Jeanne Calment. Teniendo en cuenta que ahora podemos aumentar la vida útil en modelos animales (con gusanos hasta en 10 veces, y en los ratones hasta un 50%) con manipulaciones genéticas y ambientales, soy ciertamente optimista de que será posible en un futuro previsible retardar el proceso de envejecimiento humano con dietas, estilos de vida o incluso intervenciones farmacológicas. Para una visión de un mundo lleno de seres inmortales, por favor visiten: http://www.senescence.info/grandpa.html

6.-Algunas enfermedades, como el Alzheimer, se cree que están relacionadas con el envejecimiento ..¿Son estas enfermedades del envejecimiento o enfermedades que se desarrollan en un cuerpo que envejece?

Es una buena pregunta. Creo que puede ser una combinación de ambas cosas. Es evidente que el proceso natural de envejecimiento contribuye a una mayor incidencia de ciertas enfermedades, pero también hay otros factores que contribuyen a ellas.
 
7.-El cáncer parece esconder en su suprema maldad proliferativa, la raíz de la eterna juventud. El cuerpo es un complejo equilibrio en el que algunas células nacen mientras otras mueren, para que todo funcione. ¿Podemos extraer alguna lección válida acerca de los mecanismos que nos mantienen jóvenes a partir de los procesos moleculares involucrados en el cáncer?
 
El envejecimiento y el cáncer están ligados, sin duda. Algunos científicos argumentan que los mecanismos contra el cáncer, al igual que los telómeros, contribuyen al envejecimiento, pero esto no ha sido probado todavía. Hay además evidencia de que los mecanismos de reparación del ADN son importantes, no sólo en el envejecimiento, sino también para prevenir el cáncer.

8.-Los telómeros estuvieron de moda hará una década. ¿Qué se sabe hoy sobre el papel de su longitud en la esperanza de vida?

No hay duda de que los telómeros desempeñan un papel importante en el envejecimiento celular. También hay evidencia de que los telómeros se acortan con la edad en algunos tejidos. Esto no son pruebas, sin embargo, de que el acortamiento de los telómeros sea una de las causas del envejecimiento. Las pruebas obtenidas a partir de modelos animales están lejos de ser concluyentes. Por ejemplo, los ratones con telómeros más largos no necesariamente viven más tiempo, y nosotros los humanos en realidad tenemos telómeros más cortos que otros primates, y sin embargo, vivimos más que ellos. Por lo tanto, aunque creo que acortamiento de los telómeros es un marcador del envejecimiento, no me convence que sea una de las causas del envejecimiento.

9 .- ¿En qué está trabajando ahora? ¿Qué misterio del envejecimiento sueña con revelar?

Mi laboratorio está centrado en comprender los mecanismos genéticos y moleculares del envejecimiento. Quiero saber por qué envejecemos en el nivel molecular, que mecanismos dirigen el envejecimiento..Para hacer esto, contamos con una gran variedad de modelos y enfoques. Un organismo en el que estamos particularmente interesados es el rata topo desnuda, que es un roedor resistente al cáncer que puede vivir más de 30 años. También estamos estudiando la restricción calórica, que es una manipulación de la dieta que puede prolongar la vida en ratones hasta en un 50%. Dada la complejidad de la biología y del genoma, tendemos a emplear métodos de genómica y bioinformática de alto rendimiento combinados junto a los sistemas experimentales estándar para identificar los mecanismos y genes clave en los procesos que estudiamos. Por favor no dejen de mirar en el website de nuestro laboratorio para mayores detalles sobre nuestro trabajo: http://pcwww.liv.ac.uk/~aging/