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| Pepe Alcamí |
Cada vez resulta más difícil hablar de evolución sin mencionar a los virus. Es, de hecho, el papel desarrollado por estos tan central que habría que calificarlo de protagónico. Aunque desde nuestra óptica adaptada a nuestro ambiente social humano y urbano, y ecológico y biológico de organismos, sean solamente visibles de forma clara por los efectos que unos pocos de ellos causan en forma de enfermedad, los virus son, desde el origen de la vida, parte indisociable de ella. Para nuestro invitado de hoy hay dos protagonistas en el juego de la vida: las células (y los seres formados por una o muchas de ellas), y los virus que las infectan y afectan con ello a su funcionamiento, generalmente de forma deletérea.
El Doctor José Alcamí, Profesor de Investigación en la Unidad de Inmunopatología del Sida del Instituto de Salud Carlos III y Director Científico de la Unidad VIH del Hospital Clínico de Barcelona, percibe en los virus la aleatoriedad y los efectos de la ley estadística de los grandes números: se percata de que son los ludópatas compulsivos del juego evolutivo, del juego de la vida, como decíamos más arriba. Son tantos y tan variados y susceptibles de variación que inevitable e inadvertidamente guían el curso de la evolución sin dejar de adaptarse y participar en ella con cada nueva adaptación. Las células y sus linajes son mucho más conservadoras, prefieren luchar contra la entropía y generar orden.
Si lo planteásemos en términos bélicos, y atendiendo a las enfermedades que nos provocan algunos de ellos, podríamos considerar a los virus como el enemigo. Y sin duda sería ingenuo no prestar la debida atención a sus ataques y no tratar de contrarrestarlos con todo el armamento del que nos dota la ciencia. Pero su papel es, en la evolución, el de Hermes, el alado mensajero de los dioses. Portan información genética y la llevan de unas células a otras, entre distintos tipos de organismos. En un proceso que el economista Joseph Schumpeter llamó destrucción creativa (aplicándolo al ámbito de los mercados y las empresas) los virus serían los destructores de células y los organismos por ellas formados que al tiempo que destruyen a gran número de ellas ponen en otras los cimientos sobre los que operaría la selección natural para generar nueva riqueza y diversidad biológica. El misterio de la especiación quizás pudiera ser mejor investigado atendiendo a los cambios operados por virus sobre sus hospedadores reticentes que a cambios provocados solamente por mutaciones aleatorias en el material genético de las células. Ciertamente se mantiene la aleatoriedad, pero tenemos apostadores y especuladores osados, y tenemos más genes susceptibles de mutación en un genoma que cambia con la llegada de nuevos estresores y de nuevos fragmentos inmigrantes.
Estudioso de los virus, en particular el VIH, ese magistral agente infiltrado en el sistema inmunológico, Pepe Alcamí, ha asistido con gran interés científico y preocupación como ser humano a la irrupción del Sars-Cov-2. Él temía la llegada de alguna Pandemia, pero pensaba más en la Influenza. En cualquier caso imaginaba que la vía de transmisión del agente patógeno que nos golpease sería principalmente aérea. Y en eso estaba en lo cierto.
Junto con nuestro apreciadísimo Eduardo López-Collazo, con el que comparte una causa común en defensa de la ciencia como "motor evolutivo" de una sociedad mejor, ha escrito el superventas Coronavirus: ¿la última pandemia? Uno de esos raros libros que tienen una gran repercusión siendo a un tiempo rigurosamente científicos.
Agradecemos enormemente al Dr. Alcamí que haya tenido la inmensa amabilidad de dedicar una parte de su valioso tiempo a responder unas preguntas para la Nueva Ilustración Evolucionista.
Pueden seguirle en Twitter: @pepealcami, en su blog personal, Diario de una Epidemia, y próximamente muy probablemente en un canal de YouTube que se llamará, si no hay cambios de última hora, El Maletín del Doctor Pepe.
1.- Virus los hay de millones de tipos, la mayoría fagos, que infectan a bacterias. Son muy pocos, en términos relativos, los que entran en nosotros, y menos aún los que nos enferman y se transmiten dentro de nuestras poblaciones. ¿Qué juego de causas y efectos, así como de fenómenos estocásticos, hace surgir de la naturaleza una epidemia?
A mis estudiantes les explico que si contemplamos la evolución desde una perspectiva global, sólo existen dos formas de vida en este planeta: los virus y las células. La evolución de los virus ha corrido paralela a la de las células porque son parásitos obligados de las mismas. Con cada paso que la evolución celular ha experimentado, los virus se han adaptado a ese escenario: el paso de la vida del mundo ARN al mundo ADN, la aparición de la vida sexual de las bacterias a las primeras células eucariotas, de los organismos unicelulares a los pluricelulares, de los organismos simples a los complejos formados por distintos sistemas, primitivos al principio, sofisticados con los primeros organismos marinos. En todos estos saltos cualitativos, los virus nos han acompañado porque ya estaban en el escalón previo y se han adaptado a la nueva situación hasta desarrollar propiedades que les permiten esencialmente propagarse, saltar de una célula a otra, de un organismo simple a otro, de un organismo complejo a otro, y finalmente de una especie a otra especie diferente.
Los mecanismos que rigen esta adaptación son los darwinianos de la evolución: mutación y selección a los que añadiría una derivada que es la diversidad. ¿Por qué destaco la diversidad? Porque en ese camino evolutivo que se inicia en la “sopa primigenia”, nacen los virus junto a las moléculas de ARN autoreplicativas y a medida que se forman las primeras células o los primeros simbiontes se generan estructuras de memoria genética y enzimática que son el origen de las distintas células y en paralelo de los distintos virus. Cada familia de virus es una galaxia, se diferencia más un herpes de un retrovirus en sus mecanismos replicativos que un primate de una ameba o de una bacteria. Se crean desde el principio de la formación de la vida estructuras que darán origen a universos virales diferentes, los virus ARN y ADN, y dentro de los mismos especies altamente variables. Los virus trazan el mapa de la aparición de la vida y su evolución, estudiarlos es comprender nuestra historia evolutiva y también comprender las grandes extinciones.
Yendo a las fuerzas darwinistas clásicas los virus disponen de una alta capacidad de replicación y los virus ARN de una alta tasa de mutación. Son “ludópatas compulsivos” que siempre están probando nuevas combinaciones. Como los jugadores pierden la mayoría de las veces generando variantes menos eficaces o sencillamente abortivas. Pero pueden jugar mucho más que cualquier ludópata, millones de veces diariamente con lo que siempre consiguen una escalera de color o el 7 rojo 12 veces seguidas, y si esa forma mutante le proporciona una ganancia en su transmisión o replicación, será seleccionada por el segundo gran mecanismo evolutivo, la mejor adaptación al medio.
Por eso, bajo la punta del iceberg que conocemos, los virus que nos infectan y sobre todo los que nos enferman, hay una masa desconocida de virus jugando a la ruleta evolutiva y en cualquier momento puede surgir una variante peligrosa. Pero éste es sólo el primer paso. Para que se produzca una pandemia se necesitan otros cuatro pasos: el salto interespecie del animal infectado al humano, lo que requiere un contacto estrecho entre ambas especies como el que se produce en el neolítico y en la domesticación de especies animales; el salto intraespecie, el paciente cero humano infecta a otros humanos, y aquí se produce una lenta adaptación y mejora por parte del virus a nuestra especie; la cuarta etapa es la diseminación a una población más amplia porque se ha producido una ganancia evolutiva que lo permite, nacen las epidemias a nivel local, favorecidas por los nucleos de población extensos, la urbanización y las ciudades; y finalmente la pandemia o diseminación global que es posible porque el hombre se transforma en una especie dominante que recorre el mundo y a la vez que hace turismo o comercia, extiende los gérmenes por todo el planeta. Toda epidemia tiene estos cinco pasos, muchas se quedan en el primero o en el segundo. Pero cuando un virus alcanza la adaptación que le permite el salto eficaz intraespecie, el desarrollo de una pandemia es imparable en el mundo que hemos construido.
2.- Aún siendo extraordinariamente pequeños para que podamos verlos y hasta hace muy poco detectarlos con instrumentos de precisión ajustados a nuestros sentidos, las secuencias que forman contienen mucha información y son partículas enormemente complejas. Vivos o no, son sofisticadas adaptaciones a un medio natural para ellos inmenso. Parecen autómatas demasiado versátiles y de intrincado diseño para que pueda siquiera contemplarse que no son una parte fundamental de la biosfera que desempeña un papel de gran importancia en sus flujos desde el origen mismo de la vida en la tierra. Si es así, y cambiando la óptica: ¿No seríamos los seres humanos algo extraordinariamente pequeño para los virus?
Los virus son motores evolutivos más poderosos que los cambios climáticos, las concentraciones de oxígeno y carbónico en la atmósfera o las catástrofes como el meteorito que hace 65 millones de años acabó con los dinosaurios y dio a los mamíferos la llave para progresar. Representan para mí el elemento más importante de la evolución “biótica” de lucha entre especies frente a la evolución “abiótica” debida a causas naturales. Mi hermano Antonio, un gran virólogo en el campo de virus ADN –herpes y poxvirus-, dice que si un alienígena observara el planeta desde el exterior concluiría que nuestra especie es simplemente un transportador de bacterias, un vehículo al servicio de otras especies que constituyen 10 veces más células en cada uno de nosotros que las de nuestro organismo. Yo lo aplico a los virus. Podría interpretarse que la evolución de la vida hasta las formas más complejas es un mecanismo generado por los virus para poder propagarse mejor y ellos mismos evolucionar. Mi amigo Eduardo López Collazo se opondrá a esta visión de los virus como “estrategas” pensantes. No lo son, no tienen inteligencia previa, no diseñan estrategias, pero juegan al ensayo y error y en eso tienen una enorme ventaja como ya he señalado, su inmensa capacidad de cambio y replicación que les permite encontrar variantes ganadoras.
Me hago siempre una reflexión: a lo largo de la evolución han poblado 20 especies del género “homo” el planeta. Solo nosotros hemos sobrevivido, algo bastante único si lo comparamos con otros géneros. Desconocemos hasta que punto algunas extinciones han podido ser debida a infecciones víricas, sobre todo cuando esas otras especies representaban pocos individuos limitados a un territorio. Sabemos que hay registros históricos de desaparición de aldeas, pueblos o presencia humana en un territorio sin motivo aparente. Frente a esta “extinción biótica”, nuestra especie, con toda la potencia de la tecnología sólo ha erradicado una especie viral, la viruela, de la faz de la tierra. Sólo dos formas de vida amenazan nuestra supervivencia como especie, la primera somos nosotros mismos, la segunda, los virus.
3.- El VIH le sorprendió tanto, por su habilidad para burlar y tomar los mandos de nuestro sistema natural de defensa adaptativa, que se consagró, como médico, a estudiarlo y a buscar formas de combatirlo. Los retrovirus, como el VIH, son capaces de insertarse en nuestro genoma y permanecer en él latentes indefinidamente. De hecho se han encontrado "fósiles" de viejos retrovirus que nos infectaron en el pasado evolutivo. Estos viejos compañeros retrovíricos de viaje sólo muy recientemente se han descubierto, y con el VIH se han hecho más que patentes. ¿Qué nos dice esto de nuestra relación evolutiva con ellos?
Hasta el 20% de nuestro genoma está constituido por secuencias de retrovirus. Son secuencias muertas, sólo algunas secuencias HERK parecen expresar proteínas pero sin producir partículas víricas. Los retrovirus fueron grandes mensajeros intercelulares. Infectan una célula y al replicarse a veces pueden arrastrar secuencias genéticas en la proximidad de sus ciclos de integración. El virus que sale con el “robo” de una secuencia infecta una célula y al integrarse en el genoma hace que esa secuencia pueda expresarse. Es un proceso complejo, probabilísticamente casi imposible pero que si se intenta millones de veces, una vez tiene éxito. Un ejemplo es el virus del sarcoma de Rous que porta el ADN de un factor de crecimiento –src, una tirosín kinasa- que hace la célula infectada se divida sin control. El ave infectada desarrolla un tumor maligno y muere. Es un cáncer epidémico, en el fondo una estrategia poco eficaz porque mata al hospedador en vez de mantenerlo vivo.
Pero hay estrategias menos “radicales”: los genes portados por un retrovirus de una célula a otra pueden conferir una ventaja evolutiva y hacer que se seleccione esa célula de entre otras. La velocidad de la evolución para mí es incomprensible sin este papel de “mensajeros” de los retrovirus. Pero hay un momento en la evolución, cuando se empiezan a formar organismos complejos en que es necesario primar los “mecanismos conservativos” sobre los “mecanismos de diversificación”. Conservar la identidad del ADN es esencial para permitir que organismos muy sofisticados generemos progenies estables y entonces los retrovirus ya no pueden tener “barra libre” en las células. Aparecen los “factores de restricción”, el “interferón”, los sistemas de microARN, complemento, macrófagos y “natural killer” y más adelante los sistemas de inmunidad específica –anticuerpos y linfocitos T- que blindan nuestras células frente a las infecciones y los tumores. Pero los primeros que he mencionado, los factores de restricción, los más ancestrales, tienen como diana impedir la infección por retrovirus. Son las barreras que a partir de un momento en la evolución todo retrovirus tendrá que sobrepasar para poder infectarnos. Para mí en estos momentos los retrovirus sofisticados como los lentivirus y el VIH son “exploradores” que nos ayudan a comprender mejor nuestras células y nuestro sistema inmune.
4.- Como científico volcado en la investigación del VIH, la gran pandemia de los tiempos recientes, imagino que con la aparición del Sars-Cov-2 se ha visto sorprendido, de alguna forma, y por otro lado, como avezado virólogo, no se ha sorprendido en absoluto. Me explico: ustedes los virólogos vaticinaban, a partir de los datos disponibles, que habría una gran pandemia en un futuro próximo, pero que no podían decir cuándo ni como sería exactamente. Y ya tenemos al agente infeccioso que ha golpeado primero: un coronavirus. Los filovirus y el virus de la gripe, entre otros, esperan su oportunidad. ¿Cuáles son los virus que hoy más preocupan en la comunidad científica?
Sin duda los virus respiratorios. Casi todos pensabamos que una nueva variante de Influenza – el virus que causa la gripe- sería la gran amenaza. Sigue siéndolo, pero desvió nuestro foco de atención de los coronavirus. Nuestro colegas que trabajaban en estos virus nos han advertido repetidamente desde hace una década pero no les hicimos caso. El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 tiene una letalidad del 1%, si tuviera una letalidad tres veces superior o evolucionara para enfermar y matar a poblaciones jóvenes o niños, sería una amenaza a nuestra especie, pero destruiría nuestra forma de vida, toda nuestra civilización. Y esto puede pasar, puede emerger un coronavirus de estas características.
Los virus de gripe, nuevas variantes aviares como H5N1 o H7N9 están ahí en el reino animal, y hay que ir por delante para evitar el salto interespecie y sobre todo el salto intraespecie, porque no nos engañemos, un virus respiratorio adaptado al hombre es imparable. Otros virus como los filovirus que causan el Ebola son una amenaza pero al ser tan agresivos basta aislar a los casos para evitar la diseminación, pero pueden causar mucho daño si se propagan. Finalmente hay todo un “universo silencioso” que conocemos mal. Algunos han causado brotes como la encefalitis japonesa, otros son desconocidos, quizás algunos causan brotes en pequeñas poblaciones rurales antes de que se identifiquen y no se propagan. Pero si se adaptan suficientemente pueden causar una catástrofe.
Todo lo que hemos vivido con el coronavirus refleja nuestras fragilidades. Creo que una lección que deberíamos aprender es vigilar los virus que infectan las especies animales más cercanas al hombre: aves, cerdos, roedores, murciélagos, en general todos los mamíferos domesticados, porque en ellos se están produciendo las variantes que en un momento pueden saltar a nuestra especie con posibilidad de éxito. Necesitamos plataformas transversales formadas por veterinarios, etólogos, virólogos evolucionistas, inmunólogos, médicos, economistas, sociólogos, matemáticos, bioinformáticos y algunos científicos “freakis” difíciles de catalogar que nos permitan predecir lo que puede pasar.
5.- ¿Cómo se trabaja hoy en un moderno laboratorio de virología? ¿De qué nuevos instrumentos se dispone para crear vacunas, para analizar genes? ¿En que consiste exactamente el CRISPR-Cas9 que ha dado un Nobel este año (que creo ha olvidado a un español) y cómo puede usarse en el trabajo de virología?
Depende mucho del tema que se aborda pero de manera general diría que los abordajes con por una parte multidisciplinares, combinando técnicas de biología celular y molecular con técnicas de virología clásica. Cada vez utilizamos más abordajes de biología de sistemas, especialmente transcriptómica, epigenómica y proteómica para responder a las preguntas planteadas con una visión más global que a veces nos desvela claves que no habíamos imaginado. Hay una combinación de investigación basada en hipótesis y abordajes sistémicos que en mi opinión es la clave del éxito. Esto nos permite abordar temas impensables hace sólo tres años como identificar los sitios de integración del VIH en el genoma celular, caracterizar nuevos factores de protección frente a la infección o comprender cómo funcionan los mecanismos de respuesta inmune frente al VIH.
El sistema CRISPR fue descrito en bacterias por el Dr Francisco Mójica en 2005 y representa un mecanismo de defensa inmune intracelular para evitar la infección por fagos, los virus bacterianos. El sistema enzimático tiene una gran capacidad para lo que llamamos “edición genética” por lo que se aplica a la modificación del genoma de células en donde se han desarrollado múltiples aplicaciones. Su impacto en virología es por el momento menor y tiene más aplicaciones en el campo de la terapia génica o modificación del genoma celular.
6.- Con el Doctor Eduardo López-Collazo, brillante inmunólogo (entre otras cosas) ha escrito el que, a mi juicio es el mejor libro para comprender cabalmente lo que a día de hoy se sabe científicamente sobre el Coronavirus. Más allá del libro ¿Cómo colaboran entre ustedes cotidianamente? y ¿Qué se practica más hoy en día como norma general entre laboratorios, la competición o la colaboración?
Eduardo y yo nos conocimos como “activistas por la ciencia”. El deterioro y abandono de la ciencia en España por nuestros políticos de todos los partidos – en esto sí que hay consenso como él dice- nos preocupa profundamente, sobre todo porque hemos perdido dos generaciones de jóvenes investigadores. Somos muy activos en Twitter y hemos coincidido en mesas reivindicativas. A partir de ahí, empezamos a seguirnos en nuestros trabajos y como divulgadores de la ciencia. El libro “Coronavirus ¿la última pandemia?” ha sido nuestra mayor aventura conjunta por el momento, una experiencia única porque fue escrito desde el ojo del huracán. En estos momentos estamos barajando una colaboración en aspectos inmunológicos de la patogenia de COVID-19. El laboratorio de Eduardo es experto en el estudio de respuestas inmunes celulares y nosotros hemos desarrollado modelos de estudios de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y podemos generar una investigación muy complementaria.
Respecto a la norma entre laboratorios, yo creo que la colaboración impera, especialmente en el campo del VIH. Es cierto que la ciencia es muy competitiva pero también tiene por una parte una vocación de comunicar lo conseguido –un hallazgo no es oficial hasta que no es “bautizado” mediante la publicación- y servir a la sociedad que nos financia y que es la destinataria última de nuestros logros. Siempre hay “tiburones” que secuestran sus datos para sí o incluso roban los de otros, pero mi experiencia es que la colaboración es la norma. Es imposible generar grandes trabajos sin la colaboración activa entre muchos laboratorios. No colaborar es un error.
7.- Visto lo acaecido y mirando al futuro, ¿cómo cree que pudiera evolucionar esta pandemia? ¿Qué vacunas y de qué eficacia podemos esperar, y en qué plazos? ¿cuántas pandemias podrían estar esperándonos a la vuelta de la esquina? ¿Cómo podemos prepararnos como sociedad para futuros tsunamis infecto-contagiosos?
El nuevo coronavirus se quedará entre nosotros, no lo eliminaremos. Lo importante es que su impacto letal, sanitario, social y económico sea mucho menor y sea de verdad posible convivir con el virus. Las vacunas serán el “principio del fín” porque de manera progresiva protegerán de la muerte a los más vulnerables, especialmente los ancianos, salvaguardarán del colapso al sistema sanitario y progresivamente nos permitirá recuperar una vida social y económica. No será inmediato, pero en el primer trimestre de 2021 empezará la vacunación de poblaciones sensibles y habrá un impacto en la mejora del sistema sanitario, progresivamente se vacunará a la población general. Si todo va como hasta ahora, el 50% de la población española puede estar vacunada en el verano de 2021, lo que unido al 20% dela población probablemente inmunizada por la infección nos acercará a la inmunidad de grupo para el próximo invierno. Lo que tardaremos más en recuperar serán los actos masivos como partidos de futbol, grandes congresos o reuniones multitudinarias, porque para eso tendremos que tener un porcentaje de población protegida superior al 85% dado la capacidad infectiva de este virus. Y lo último que se recuperará serán los viajes tal como los hemos vivido en la última década.
La eficacia entendida como evitar el desarrollo de enfermedad grave se situará en mi opinión entre el 60 y el 80%, pero la gran pregunta es cuanto durará la protección. Si necesitamos vacunarnos todos los años o la vacuna nos protegerá más de dos-tres años es algo que sólo sabremos con el seguimiento de las re-infecciones en pacientes vacunados. De todas maneras, la vacunación general alzará una gran barrera frente a la transmisión del virus. Algunos compañeros dicen que una vacuna que proteja frente a la enfermedad no protegerá de que un sujeto vacunado e infectado transmita el virus, pero no existe ningún dato que apoye este mal augurio. De hecho los modelos animales nos dicen que la carga viral cuando un macaco vacunado se infecta es muy inferior en la garganta a la infección en ausencia de vacunacion y dura muy poco tiempo, por lo que en mi opinión sí existirá un efecto barrera en la propagación.
8.- ¿En qué múltiples frentes trabaja ahora? ¿Qué misterio del universo-virus quisiera desvelar?
Tengo la fortuna y el privilegio de haber podido consolidar un equipo de investigadores excepcional en los últimos 15 años y eso hace de la Unidad de Inmunopatología del SIDA una pequeña “joya” en el panorama de la infección por el VIH en España y a nivel internacional. Nuestros proyectos estrella son muy interdisiciplinares. Por una parte estudiamos el papel de los inhibidores de tirosín-kinasas –fármacos utilizados en el tratamiento de las leucemias- en la infección por el VIH. Mayte Coiras y su equipo está obteniendo resultados muy importantes en este campo. Por otra parte analizamos los factores genéticos de ese bajo porcentaje de individuos que protegen del desarrollo de SIDA. Fran Diez, nuestro genio bioinformático lidera estos trabajos. Javier García-Pérez es un biólogo molecular excepcional que estudia la interacción envuelta-receptor y que con Sara Rodriguez-Mora estudia en estos momentos el segundo defecto genético que confiere protección frente a la infección: una mutación en el gen de Transportina 3 que provoca una enfermedad muscular rara pero que a la vez protege de la infección, un estudio fascinante con una vertiente aplicada de búsqueda de fármacos. Esther Calonge identifica factores de restricción y la regulación del interferón como mecanismo de protección en nuestas células, y nuestra biólogo celular Mercedes Bermejo da soporte al grupo y en este momento estudiamos la replicación a bajo nivel en los pacientes, un fenómeno probablemente infravalorado. Por último, trabajamos intensamente en el desarrollo de fármacos y vacunas donde Luis Miguel Bedoya y Eloisa Yuste junto con Nuria González dirigen las plataformas de fármacos y anticuerpos a la búsqueda de fármacos, anticuerpos y vacunas frente al VIH.
Desde hace 18 meses tengo la fortuna de dirigir la investigación de la Unidad VIH del Hospital Clinic de Barcelona. Además de apoyar las líneas de la unidad y darles una perspectiva más básica, mi trabajo en dicha unidad nos permite desarrollar ensayos clínicos de los que destacaría dos: una prueba de concepto sobre el tratamiento con dasatinib de pacientes con infección por el VIH que lideran los Drs José María Miró y Juan Ambrosioni y un ensayo probando una nueva vacuna preventiva para evaluar su seguridad e inmunogenicidad. Además estoy arrancando nuevas líneas de colaboración entre ambos laboratorios en el campo de la genética de la infección VIH y un nuevo proyecto en el Clinic estudiando los mecanismos por los que la infección por el VIH provoca una senescencia o envejecimiento precoz de los pacientes a pesar del tratamiento antiretroviral.
Para mí las grandes preguntas siguen siendo cómo el VIH se integra en nuestro genoma y cambia el funcionamiento de las células. Especialmente me interesa cómo deteriora nuestro sistema inmune, lo utiliza a su favor, en especial como altera los mecanismos de inmunidad innata y las respuestas NK, algo relativamente poco estudiado. La segunda gran pregunta es cómo genera ese envejecimiento precoz en los pacientes. Me gustaría terminar mi carrera científica aportando nuevas claves a estos interrogantes. Como veis, no hay tiempo para el aburrimiento.
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