miércoles, agosto 27, 2014

El origen de los genes causantes de enfermedades

Figura 1
Varios miles de genes han sido relacionados con enfermedades heredables. En el OMIM ( Online Mendelian Inheritance in Man) se recogen actualmente más de 4000 regiones cromosómicas donde se han identificado mutaciones causantes de enfermedad (hablamos de enfermedades “mendelianas” o monogénicas, en enfermedades poligénicas de momento hay pocos genes identificados y la mayoría con un efecto pequeño). La mayoría de estos genes no son esenciales, el 60-75%, en el sentido de que se han noqueado en ratones y su inactivación no tiene consecuencias letales en el embrión. Debido a ello, uno podría pensar que estos genes causantes de enfermedades son recientes en el genoma humano. Pues nada de eso. Un estudio de Domazet-Loso y Diethard Tautz ha estudiado filogenéticamente un buen número de estos genes y los resultados son sorprendentes: los genes que causan enfermedades son verdaderamente ancestrales.

Domazet-Loso y Tautz han realizado un análisis poliestratigráfico en 19 filoestratos (Fig 2) de 1760 genes con evidencia clara de asociación a enfermedad y no esenciales pero han estudiado también 149 genes implicados en enfermedades poligénicas. Primero, vamos a ver la distribución del origen del conjunto de los genes humanos (Fig 1):
  • aproximadamente el 60% de los genes humanos se pueden rastrear hasta el origen de la vida y la emergencia de las células eucariotas ( 37% bacterianos, es decir, tienen homólogos en bacterias y arqueas y el 28% eucarióticos, es decir de origen en organismos unicelulares eucariotas). Estos genes representan funciones celulares básicas como procesos metabólicos y regulación de la transcripción.
  • Un 16% es de origen animal, un 13% de origen vertebrado y un  6% de origen primate. Hay un pico de emergencia de genes cuando surgen los organismos multicelulares, justo antes de la explosión cámbrica. Hay otro pequeño pico cuando aparecen los peces óseos y los tetrápodos que se asocian a genes del sistema inmunitario. Y luego hay un pequeño pico en la emergencia de los primates. Sólo un 13% aproximadamente de los genes humanos aparecen en la línea de los mamíferos
Figura 2

Sin embargo, la evolución de los genes causantes de enfermedades no sigue un patrón superponible al de los genes humanos en general. Hay muy pocos genes de enfermedad con origen en los mamíferos. La mayoría aparecen durante la evolución temprana de los metazoos y ya estaban presentes en los ancestros eucariotas. Y luego hay un segundo pico de genes causantes de enfermedad cuando aparece la multicelularidad (precisamente acaba de publicarse un estudio donde se encuentra que el cáncer es tan antiguo como la vida multicelular). Apenas existen genes de evolución reciente que causen enfermedades.

Estos resultados son verdaderamente chocantes y no hay por ahora una teoría que explique la emergencia de las enfermedades genéticas. Lo normal sería pensar que mutaciones que causan enfermedades afectan a la fitness y al éxito reproductivo y serían eliminadas con el tiempo. Tampoco habríamos esperado que los procesos biológicos que emergieron al principio de la evolución sean tan vulnerables a enfermedades; pero, por otro lado, son procesos biológicos básicos y tal vez no pueda hacerse esta limpieza. Esto implicaría que las enfermedades genéticas son un componente inevitable de la vida. Una posibilidad a investigar es si estos genes causan enfermedades también en animales filogenéticamente más antiguos que nosotros ( en otros mamíferos, por ejemplo) porque tal vez podría ser que sólo generen enfermedades en nuestra especie.

Las implicaciones biomédicas de estos hallazgos son interesantes. Dado que el 90% de los genes causantes de enfermedades son anteriores a la radiación de los animales bilaterales, parece justificado utilizar animales muy alejados evolucionistamente de los humanos para estudiar las enfermedades, tales como nematodos o insectos.  Hay menos de un 2% de genes causantes de enfermedad que no estén en los peces cebra, aunque es posible que esos genes no cumplan en nosotros la misma función que en ellos, así que podríamos utilizar animales más alejados de nosotros que los ubicuos ratones. También, para entender los procesos biológicos en los que estos genes evolucionaron sería aconsejable utilizar animales que representan ese nivel evolutivo ancestral.

@pitiklinov

Referencia