viernes, octubre 18, 2013

Glía promotora del crecimiento derivada de células madre neurales: un instrumento de reparación del trauma medular


Capítulo 2:
 (pueden leer el primer capítulo pinchando en éste enlace)


Ilustración de neuronas y glía del hipocampo

4. Glia en reposo y glia reactiva

 El  número de células gliales excede en unas 10 veces al de neuronas y la glía constituye aproximadamente la mitad de la masa de tejido nervioso. La descripción inicial de la glía por su descubridor, Virchow, como cola o pegamento nervioso, le confirió una imagen estática que fue mantenida, principalmente por neuroanatomistas y neuropatólogos, durante los siguientes 100 años. Esta visión distorsionada ha cambiado notablemente en los últimos 25 años y la función nerviosa, dominada por el punto de vista neuronal, se ha ampliado a otro en el que tanto el desarrollo neural, como la actividad nerviosa, su mantenimiento y sus manifestaciones patológicas, se examinan desde la perspectiva conjunta de la unidad funcional neurona-glía. Existe hoy el consenso de que la función normal del tejido nervioso sólo puede comprenderse teniendo en cuenta las otras células presentes en este tejido, las células gliales.  Los tipos fundamentales de glía en el SNC son la astroglía, la oligodendroglía y la microglía. De ellos, la astroglía y la microglía son probablemente las clases de glía más directamente relacionadas con la respuesta a las lesiones.  El  término ‘reactiva’ se refiere a glía que reacciona frente a una perturbación seria, por ejemplo un episodio epiléptico o una lesión.

Como las perturbaciones son de muchos tipos y las lesiones del SNC son de al menos dos tipos muy distintos, isomórficas y anisomórficas, la glía reactiva es también de al menos esos dos tipos (figura 2). El uso de un término único, ‘glía reactiva’, para fenómenos muy distintos, genera lógicamente considerable confusión y, lo que es peor, es un obstáculo al planteamiento claro del problema y a su solución. Comenzaré por describir que hace la glía en un sistema nervioso normal. En este caso, se suele hablar de ‘glía en reposo’.


Figura 2.




4.1. Control glial del ambiente neural: la unidad de función neurona-glía

La idea de una unidad funcional dinámica neurona-glía ha sido formulada explícitamente a partir de la década de 1980, o sea, en los últimos 25 años (Arenander and de Vellis ,1983; Nieto-Sampedro 1988).  Las células astrogliales – o ‘astrocitos’– están íntimamente asociadas, por una parte, a las neuronas y por otra al resto del organismo (Figura 3). Envuelven las sinapsis centrales, pero también forman la glia limitans, frontera entre el SNC y los demás tejidos, incluidos los vasos sanguíneos y su aporte, entre otros, de nutrientes, oxígeno, vitaminas y hormonas. Los astrocitos son sensibles a iones, especialmente potasio y son capaces de unir, transportar y metabolizar neurotransmisores, despolarizándose en respuesta a neurotransmisores excitatorios y algunos tipos son capaces de conducir potenciales de acción. Los pies terminales de los astrocitos, en contacto con vasos sanguíneos, poseen regiones especializadas de alta conductancia. Todos, están comunicados directamente entre sí mediante uniones gap-junction y es muy probable que uniones mixtas de este tipo también los comuniquen directamente con las neuronas. Los astrocitos transmiten entre sí señales mediante ‘olas’ de Ca2+ y estas olas afectan a la concentración de Ca2+ intracelular de las neuronas que están en contacto con ellos. Son, además, capaces de generar el neurotrasmisor excitatorio más abundante en el SNC, el glutamato, por liberación no vesicular. También sintetizan un neuromodulador altamente difusible, el oxido nítrico, capaz de afectar fuertemente tanto a neuronas como a astrocitos. Todas estas propiedades confieren a los astrocitos la capacidad de monitorizar (detectar, recibir e interpretar) continuamente la actividad de las neuronas y modificarla de forma tanto directa como indirecta. Funcionan como servocontroladores con retroalimentación al microambiente neural, manteniendo la composición de éste estable (y adecuada) para la actividad neuronal habitual. Cualquier modificación de esta composición inicia una respuesta glial compensatoria, por ejemplo, eliminando el exceso de moléculas neuroexcitatorias antes de que éstas alcancen niveles excitotóxicos o produciendo factores neurotróficos que permitan el tamponamiento efectivo de la concentración de Ca2+ intracelulary eviten la apoptosis neuronal. 
Figura 3.


  Las propiedades de la microglía se conocen menos, aunque actualmente se avanza muy rapidamente en el conocimiento de este tipo glial. Se sabe con certeza, sin embargo, que la microglía juega un papel esencial en la intercomunicación de los sistemas nervioso e immunitario y muy probablemente en la delimitación del territorio axonal.

  En resumen, el tejido nervioso está compuesto de unidades funcionales consistentes en sociedades de neuronas con grupos de células gliales. En estos conjuntos dinámicos neurona-glía, las células gliales, que son las controladoras fundamentales del medio ambiente en lo que se refiere a composición iónica, niveles de neurotransmisores y suministro de factores de crecimiento.  Los conjuntos neurona-glía pueden comunicarse entre sí mediante señales de Ca2+. La respuesta del sistema nervioso a perturbaciones, sólo puede entenderse correctamente como respuesta global de estos conjuntos celulares.

5. Glia reactiva e inhibición de la regeneración axonal

La pérdida funcional en las lesiones de SNC debida a la interrupción de circuitos neurales se debe fundamentalmente a la destrucción de axones. Los problemas para la reparación funcional de lesiones son esencialmente dos: las neuronas adultas no se dividen y, por tanto, las neuronas muertas no son sustituidas; la regeneración axonal está inhibida. El primer problema se está abordando mediante el uso de trasplantes.  El segundo, la falta de regeneración axonal, no se debe a la incapacidad de las neuronas centrales para producir brotes axonales, o a su incapacidad para crecer largas distancias. Es, más bien, consecuencia. tanto de las propiedades de la glía reactiva, como de la pérdida de la capacidad de crecimiento axonal asociada a la edad.

Figura 4.
 ¿Cuáles son las bases moleculares de la inhibición de la regeneración axonal por la glía reactiva? Las gliosis anisomórfica e isomórfica difieren en composición celular y mecanismo de inhibición. En ambos casos hay división glial, pero en lesiones anisomórficas proliferan los astrocitos, mientras que la gliosis isomórfica está dominada por la multipicación microglial. En este último caso los astrocitos no se dividen; solamente se tornan fibrosos y agrandados.  Hemos estudiado el efecto de las membranas de tejido cercano a una lesión (tejido gliótico, isomórfico o anisomórfico) sobre el crecimiento en cultivo de axones de neuronas del SNC (hipocampo, septum, corteza cerebral, retina o médula espinal). Como veremos a continuación, los resultados obtenidos hasta el momento sugieren dos mecanismos de inhibición muy distintos (Figura 4).

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