Biología evolutiva del desarrollo (entrevista a Stuart A.Newman)

Hércules, en el segundo de sus doce trabajos, tuvo que derrotar a la Hidra de Lerna, un monstruo acuático de múltiples cabezas al que, cada vez que se le seccionaba una del cuello, le brotaban otras dos.

Dicho sorprendente poder de regeneración, en la bestia mítica, se da en la naturaleza, en un animal de proporciones algo más modestas (apenas unas decenas de milímetros) y bautizado con el mismo nombre de Hidra. Se trata de un cnidario que habita en aguas dulces. El cuerpo de la hidra tiene la característica simetría radial de su filo, siendo ligeramente fusiforme. Particularmente importantes, en este pequeño depredador, son la cabeza llena de tentáculos urticantes y el pie con el que se agarra a plantas o piedras. Si se corta transversalmente por alguna de sus partes una o varias veces, los dos o más trozos que queden formarán una hidra completa, con cabeza y pie perfectamente funcionales.

Esta impresionante capacidad para volver a formarse por completo a partir de sus partes ha llamado la atención de médicos y biólogos. Los primeros quisieran encontrar la forma de regenerar tejidos dañados en humanos, los segundos comprender mejor los mecanismos del desarrollo.

No obstante lo sorprendente del fenómeno regenerador de la hidra, podría considerarse, en cierto sentido, como un caso particular de otro mucho más extendido: el del desarrollo biológico, en todo organismo pluricelular, que supone el aparente milagro de que éste se fabrique a si mismo a partir de una única célula. A través de una sucesión de divisiones y especializaciones funcionales, señales químicas y cascadas de activación y desactivación genéticas, y efectos físicos, el óvulo fecundado de los seres sexuados, se transforma en un ciervo, un escarabajo pelotero, una serpiente o en un bebé humano. El desarrollo no termina con el nacimiento de la criatura. Abarca todo el ciclo vital. Pero el ritmo e intensidad de los cambios van siendo progresivamente menores, dándose además ya en el ambiente ecológico y social en el que el organismo ha de estar preparado para sobrevivir.

Dentro de cada una de nuestras células se encuentran las instrucciones para desarrollar un clon biológico del organismo que somos. Pero una vez se especializan funcionalmente, las células pierden la potencialidad de convertirse en un nuevo organismo. Nuestro cuerpo y el de todos los organismos sexuales tiene células somáticas y germinales. Sólo alguna de entre el reducido contingente de las últimas podrá, después de un proceso de cambio meiótico, un largo viaje, y tras unirse a una célula germinal del otro sexo, desarrollar un nuevo ser. El resto sufrirán -junto con el organismo al que dieron forma y vida, del que fueron estructura y función- el destino cruel que el sexo depara a sus practicantes: la muerte.

La hidra parece, vista desde esta perspectiva, inmortal. Su reproducción es sexual sólo en muy contadas ocasiones. La mayoría de las veces se reproducen por gemación: una hidra brota de otra. Esta reproducción asexual nos recuerda otro mito griego, el de una Atenea naciendo sabia e inmortal de la cabeza de Zeus. Los organismos en desarrollo, a diferencia de la diosa, son ensayo, error y riesgo.

Stuart A. Newman ha desarrollado una intensa labor investigadora en el campo de la biología del desarrollo. En los años 70 realizó una serie de brillante experimentos con hidras que permitieron comprender mejor las capacidades morfogenéticas de estos organismos. También contribuyó a desvelar la forma en la que se desarrollan las extremidades de los tetrápodos a través de mecanismos de reacción-difusión y adhesión celular.

Junto con el biólogo evolucionista Gerd B.Müller, ha indagado la evolución de la forma de los organismos, llegando a la cuestión última y fundamental del origen de los planes corporales. Esta actividad le ha convertido en uno de los más eximios representantes de lo que se ha dado en llamar Evo-Devo, o Biología Evolutiva del Desarrollo.

Newman ha sido, antes que biólogo, físico químico. Esto le ha hecho prestar especial atención a factores epigenéticos en el desarrollo. Las instrucciones contenidas en el genoma no determinan de forma lineal y sin interferencias el fenotipo. Así, si tomamos una célula nuestra y nos clonamos, el resultado no sería una copia fiel de nosotros.

Su conocimiento sobre esta complejidad en el desarrollo biológico le ha llevado a ser escéptico respecto a las prácticas y posibles aplicaciones en ingeniería genética, desarrollando una actividad paralela a la investigadora de carácter más cívico y político. Como científico se siente responsable, y cree que es su obligación alertar de los riesgos que encierra la rápida comercialización de los avances en su campo.

El Profesor Newman ha tenido la amabilidad de respondernos unas preguntas. Estas fueron puestas en un correcto inglés por José Miguel, y las respuestas traducidas con deleite al castellano por Marzo.

En inglés:

1. It has been said that organisms develop from a plan established in the genes. Also genes are compared to a kitchen recipe from which elaborates the "pie" with the appropriate environmental constraints. For you, what are genes, in relation to the organism to which they give shape and function?

Genes, which are composed of DNA, directly specify the sequences of RNA molecules and indirectly, the amino acid sequences of proteins. Before there were multicellular forms, single-celled organisms evolved for as much as two billion years driven, in part, by genetic change, as well as by establishment of persistent symbiotic relationships among simpler cells. During this entire period no cellular structure or function was specified exclusively by a cell’s genes. The protein and RNA molecules produced by cells associate with each other in a context-dependent fashion or, in many cases, catalyze chemical reactions (generating lipids, polysaccharides and other molecules), whose rates depend on the temperature and composition of the external environment. So the population of molecules inside the cell can vary extensively even if the genes do not.

It was long believed that a protein molecule’s three-dimensional shape, on which its function depends, is uniquely determined by its amino acid sequence. But we now know that this is not always true – the rate at which a protein is synthesized, which depends on factors internal and external to the cell, affects the order in which its different portions fold. So even with the same sequence a given protein can have different shapes and functions. Furthermore, many proteins have no intrinsic shape, taking on different roles in different molecular contexts. So even though genes specify protein sequences they have only a tenuous influence over their functions.

The deployment of information in the genes, moreover, is itself dependent on the presence of certain RNA and protein molecules in the cell. Since, as described above, the composition of the cell’s interior and the activity of many of its proteins depend on more than just the genes, the portion of the genes’ information content that is actually used by the cell is determined, in part, by non-genetic factors. So, to reiterate, the genes do not uniquely determine what is in the cell, but what is in the cell determines how the genes get used. Only if the pie were to rise up, take hold of the recipe book and rewrite the instructions for its own production, would this popular analogy for the role of genes be pertinent.

When it comes to multicellular organisms, which first arose from single-celled ancestors about 700 million years ago, things are even more complicated relative to genetic determination. Certain unicellular proteins and other molecules mobilize physical effects in the multicellular context that were unanticipated during their earlier evolution. To take a simple example, all single-celled organisms can secrete protein molecules into the environment around them. These molecules will generally float away, but they may serve to attract prey, repel predators, and so forth. When the external environment consists of other cells, as is the case in a multicellular cluster, the secreted molecule can form a distributed signal – a “morphogen” gradient – that can cause one end of the cluster to be different from another. The gene involved simply specifies the sequence of the secreted protein. What function the protein comes to assume in the new multicellular context has nothing to do with the evolutionary history of that gene, or the selection to which it had been subject. We have called such developmentally efficacious associations of ancient gene products with the physical effects they mobilize in multicellular aggregates “dynamical patterning modules” (DPMs). There are many other such examples.

2. The development of developmental biology leads us to consider the evolution of species in a different light. How are the process of species evolution and the development of organisms mutually affected? Does development explain, rather than Darwinian natural selection, speciation?

What we have been learning about development is that the mechanisms it employs for the production of form can be both nonlinear and conditional. That is, their outcomes can change in an abrupt (“saltational”) fashion in direct response to small changes in input, and the changed inputs can come from either inside or outside the organism, in the form of mutated genes or biochemical “noise” or altered temperature, diet, and so forth.

While it has been conventional to argue that organisms very different from members of their originating population are likely to fare poorly in the struggle for existence, we now have numerous examples in animals and plants in which such “hopeful monsters” have come to occupy new ecological niches rather than competing to the death with their relatives. So in principle, Darwin’s model of gradual change due to the selective advantage of minor variants is not required to account for the evolutionary transformation of organisms from one complex form to another.

For most present-day organisms, however, redundant developmental pathways conspire to stabilize the generation of a standard phenotypic outcome. The fact that organismal forms are typically resistant to saltational change was the basis Darwin’s incrementalism. But while the organisms of our experience do not often undergo major morphological reorganization, the circuitry that stabilizes development is itself a product of evolution. More ancient organisms, which had fewer “canalizing” mechanisms, were more developmentally plastic and prone to large-scale changes. The inescapable conclusion of these “EvoDevo” arguments is that phylum-scale evolution preceded evolution on the scale of species.

3. What are the major milestones of development? What basic steps are taken on the path leading from the zygote to the body?

Confining the question to animal development, my own specialty, we find that the formation of a cluster of relatively similar-sized cells, variously called a blastula, pregastrula, or inner cell mass, is common to all phyla. This can occur, as in mammals, by division of a small zygote (i.e., fertilized egg), and further multiplication of a subset of its cellular progeny, or, as in other vertebrates and most other phyla, cleavage of a large fertilized egg. The cells are generally held together by one or more members of the cadherin family of cell surface proteins.

After the cell-cluster stage there is a set of obligatory and optional transformations that occur in the different kinds of organisms, not always in the same order even in closely related forms. These include cells assuming different biochemical states or types (despite having identical genomes), with no one cell type taking over the whole cluster. This equilibrium is generally enforced by the Notch signaling pathway, which is activated by contact between different cell types. In cases where the different cell types have different adhesive properties, the populations form distinct tissue layers, a phenomenon seen in every type of animal embryo.

The cell clusters that constitute early-stage embryos often develop one or more interior spaces and may also undergo narrowing and elongation. Both these effects typically depend on branches of the Wnt signaling pathway, which variously cause cells to become polarized in cell surface properties or shape. Hollow clusters sometimes fold inward, an effect typically mediated by the stiffening of a portion of the surface by the secretion of an extracellular matrix material, such as collagen, by some of the cells.

Embryos also become segmented in some phyla. This morphological motif can arise in two different ways. In certain insects, including the fruit-fly, standing waves of gene regulatory molecules form in a large elongated egg prior to cleavage. In vertebrates, segments form when cells undergoing oscillation in their biochemical state become synchronized locally, but shifted in phase from point to point along the axis of the embryo’s elongation. Paired blocks of tissue separate from adjacent unsegmented tissue at a specific phase of the oscillation, but only in regions beyond the influence of a morphogen gradient (like that described above in the response to Question 1) with its high point at one end of the embryo. This segmentation mechanism employs some of the same pathways mentioned above, e.g., Notch and Wnt, as well as the secreted morphogen, FGF. Some insects and other arthropods may use this “clock and wavefront” mechanism” as well.

In all these examples, basic body-plan-generating mechanisms employ ancient molecules that had evolved to serve single-cell functions. These molecules took on new functions in multicellular aggregates by harnessing physical mechanisms relevant to the larger scale, thus constituting dynamical patterning modules. The most fundamental DPM is cell adhesion, which generates multicellular aggregates. The other DPMs were a straightforward consequence of the changed physical context of multicellularity. But while there was thus no need for prolonged periods of adaptive selection for the basic processes of development and the production of form to emerge, subsequent evolution has refined and coordinated the action of the DPMs, making present-day embryos very different from the first multicellular organisms

During later stages of embryogenesis, when new cell clusters initiate the development of organs such as the heart, lungs, kidneys and limbs, they employ the same molecules and mechanisms, i.e., the same DPMs, to generate variants of the same morphological motifs seen in early development.

4. How do cells communicate and coordinate among themselves? How can such complexity be possible without a conductor?

Cells in clusters, such as early-stage embryos or the most ancient multicellular organisms, exhibit self-assembly and self-organization of form and pattern. They have these properties not simply because of their genes, or the proteins and other molecules the genes are involved in producing, but because of the physical effects harnessed by a subset of those molecules and the functions of the resulting DPMs.

An example of self-assembly is the sorting-out of differentially adhesive cells into separate layers of tissue, mentioned above. This phenomenon resembles the separation of oil and vinegar in a shaken bottle of salad dressing, and occurs for similar reasons. A mixture of two kinds of cells with different types or amounts of homophilic adhesive molecules on their surfaces is physically analogous to a mixture of oil and water. In each case the subunits (cells, molecules) with the stronger affinity bind to each other, excluding those of weaker affinity. The result is a two-phase system. In the tissue case the more cohesive phase becomes engulfed by the less cohesive phase, a phenomenon that is also seen with oil and water when they are suspended in a third medium in which gravitational effects are neutralized. The remarkable thing is that even if the two cell types arise randomly in a cluster, sorting out will occur and the final spatial relationship of the tissues that result will always be the same.

Self-organization is more complicated, since the structures produced are not states of equilibrium, but require active, opposed interactions for their establishment. An example is the formation of the skeleton of the vertebrate limb. This structure is based on the emergence of a series of regularly spaced rods and nodules of cartilage that are later replaced by bone in most species. The patterning of the cartilage results from an interplay of diffusible activators and inhibitors of the formation of cell “condensations,” tight aggregates of cells (analogous to the cell clusters that constitute early embryos), that appear in the paddle-shaped limb bud. A theoretical demonstration of the pattern-forming potential of such “reaction-diffusion” systems was provided by the mathematician Alan Turing in 1952.

A common feature of self-assembling and self-organizing systems is that they progress toward stereotypical endpoints: a layered pair of tissues with a pre-ordained configuration, and a set of well-spaced cartilaginous elements, in our two examples. There are analogous outcomes from the action of other DPMs. These conductorless ensemble performances, though they unquestionably occur, violate one of the key precepts of the Darwinian paradigm. They represent pervasive evidence for “orthogenesis,” inherent directionality in the organization of biological form. The existence of such phenomena clearly obviates the need for natural selection in the generation of important morphological motifs.

5. The human being does not complete its development in the uterus, rather it continues along the life cycle. This affects particularly the brain. What does development biology tell us about the human brain?

The discussion above of the evolution and development of body and organ form asserts that morphological phenotypes were more plastic earlier on than they are now. The formative processes – the DPMs – being sensitive to external conditions, permitted form to change rapidly with little or no genetic alteration. However it took extensive genetic evolution to stabilize and canalize the generation of form: the developmental mechanisms of most present-day organisms, at least as far as morphology is concerned, are nowhere near as plastic as they were at the origin of multicellularity.

The evolution and development of the nervous system have some similarities with the described scenario, but the differences are even more significant. Like morphological development, the nervous system is based on new roles acquired for single-cell functions in the multicellular context. In the case of the nervous system, one ancient cell property predominates – excitability – the capacity to import or export ions through channels that are sensitive to the electrical potential of the cell membrane. When present in multicellular systems (ones more advanced evolutionarily than the clusters in which the basic morphological motifs first arose), groups of excitable cells (neurons) could form positive- and negative-feedback networks with essentially unlimited input-output characteristics. Some of these networks would have been capable of mediating organismal responses to external and internal cues and others, with increasing numbers of components, of forming representations of the outside world.

These excitability and connectivity-based logical network elements, though different from DPMs (which pertain to the generation of form), play an analogous role to them in the generation and organization of behavior and cognition. The functioning of neuronal networks depends on the topology of their connections (synapses), and this topology reflects a mixture of developmental hardwiring and experience-based plasticity. It is not possible to straightforwardly correlate the relative proportion of plasticity and hardwiring in a nervous system with evolutionary advancement, as seems possible with the evolution of form. Some simple nervous systems are precisely organized to react stereotypically to stereotypical stimuli. Such organization must be a product of extensive refining evolution. But neuronal networks with no plasticity would be useless in dealing with the uncertainties of real environments. So while it is to the advantage of all organisms to keep some synapses provisional and revisable, this aspect will be constrained by the absolute number of neurons available.

Nervous systems have their own anatomies, and the evolution of organs like the spinal cord and brain would have been driven by the self-assembly and self-organizational properties of DPMs. Once a brain has achieved its species-characteristic form (in humans this has been massive relative to other primates for the past 200,000 years), its evolution does not stop. Or rather, the evolution that it enables does not stop. Because of the immense plasticity afforded to the human brain by its number of provisional and revisable synapses, brain-associated evolution in humans is no longer primarily biological but is cultural. This mode of evolution is a particular condition of humanity – not entirely unique, since other animal species share its means to one extent or another – but in a category of its own.

6. You have advocated for responsible genetics. What is the foreseeable future of biotechnology applied to humans?

Misconceived notions of development and evolution will inevitably lead to bad technological prescriptions. The Darwinian paradigm has encouraged thinking of organisms as genetically determined machines whose origination and directions of evolutionary change were determined only by criteria of fitness and efficiency. The standard view neglects the degree to which the physics of self-assembly and self-organization, and their accompanying plasticity, mold the characteristics of organisms, and the extent to which their nervous systems enable them to actively negotiate their environments. It thus lends itself to a gene-centered engineering approach to the improvement of life. In particular, we would only need to rewire the appropriate genetic circuits and retune the correct genetic switches to obtain desired improvements, whether in the realm of crops, or even future humans.

I am particularly concerned about increasingly feasible proposals to concertedly employ cloning, embryonic stem cell and gene modification technologies to the goal of making “better people” from existing prototypes. At present, doing this with humans is just an aspiration of a technology-besotted fringe. But modification to certain specifications has been accomplished in mice using these techniques, and so the barriers are now merely socio-cultural. These obstacles could easily fall with the right business plan and marketing strategy. Producing people this way would not only confront us with ostensible successes, but with technical mishaps that in other manufacturing enterprises would simply be discarded. This whole approach seems to me terribly misconceived.

7. What are you now working on? What mystery would you wish to unravel?

Right now my colleagues and I are using cell biological, mathematical and computational methods to uncover the molecular circuitry and associated physical processes underlying the patterning of the vertebrate limb skeleton. I am also trying to solve the puzzle of why the eggs and early embryonic stages of related animals can undergo dramatic diversification without undermining the anatomical similarities of the adult forms.

En castellano:

1. Se ha dicho que los organismos se desarrollan a partir de un plan establecido en los genes. Los genes se comparan también a una receta de cocina a partir de la que se elabora la “tarta” con las condiciones ambientales apropiadas. Para usted ¿qué son los genes, respecto al organismo al que dan forma y función?

Los genes, que se componen de ADN, especifican directamente las secuencias de las moléculas de ARN e, indirectamente, las secuencias de aminoácidos de las proteínas. Antes de que hubiese formas multicelulares, evolucionaron organismos unicelulares durante hasta dos mil millones de años, evolución impulsada en parte por cambios genéticos y también por el establecimiento de relaciones simbióticas persistentes entre células más simples. Durante todo este período, ninguna estructura ni función celular quedó especificada exclusivamente por los genes de una célula. Las proteínas y moléculas de ARN que las células producen se asocian entre sí de manera dependiente del contexto o, en muchos casos, catalizan reacciones químicas (generando lípidos, polisacáridos y otras moléculas) cuyas tasas dependen de la temperatura y composición del ambiente externo. Así que la población de moléculas dentro de la célula puede variar ampliamente aun si los genes no lo hacen.

Se creyó largo tiempo que la forma tridimensional de una molécula de proteína, de la que depende su función, está unívocamente determinada por su secuencia de aminoácidos. Pero sabemos ahora que esto no es siempre cierto; la tasa a la que se sintetiza una proteína, que depende de factores internos y externos a la célula, afecta al orden en el que se pliegan sus diferentes porciones. Así que aun con la misma secuencia una proteína dada puede puede tener diferentes formas y funciones. Además muchas proteínas no tienen forma intrínseca, sino que cumplen diferentes papeles en diferentes contextos moleculares. Así que, aunque los genes especifican las secuencias de las proteínas, tienen sólo una tenue influencia sobre sus funciones.

El propio despliegue de la información de los genes, además, depende de la presencia en la célula de ciertas moléculas de ARN y proteínas. Ya que, como se ha descrito arriba, la composición del interior de la célula y la actividad de muchas de sus proteínas depende de más cosas que sólo los genes, la porción del contenido de información de los genes que la célula acaba usando la determinan, en parte, factores no genéticos. Así pues, para recapitular, los genes no determinan unívocamente lo que hay en la célula, sino que lo que hay en la célula determina cómo se usan los genes. Sólo si la tarta se alzase, tomase el libro de recetas y reescribiese las instrucciones para su propia factura sería pertinente esta popular analogía para el papel de los genes.

Cuando pasamos a los organismos multicelulares, que surgieron de antepasados unicelulares por vez primera hace unos 700 millones de años, las cosas se complican aún más respecto a la determinación genética. Ciertas proteínas unicelulares y otras moléculas movilizan en el contexto multicelular efectos físicos que no se anticiparon durante su anterior evolución. Por poner un ejemplo sencillo, todos los organismos unicelulares pueden secretar moléculas de proteínas al ambiente que los rodea. Estas moléculas en general se dispersarán alejándose del organismo, pero pueden servir para atraer presas, repeler predadores, etcétera. Cuando el ambiente externo consiste en otras células, como es el caso en un agregado multicelular, la molécula secretada puede formar una señal distribuida, un gradiente “morfogénico”, que puede hacer que un extremo del agregado sea diferente de otro. El gen involucrado simplemente especifica la secuencia de la proteína secretada. Qué función acaba asumiendo la proteína en el nuevo contexto multicelular no tiene nada que ver con la historia evolutiva del gen o con la selección a la que estuvo sometido. A estas asociaciones, activas durante el desarrollo, de antiguos productos genéticos con los efectos físicos que movilizan en agregados multicelulares las hemos llamado “módulos de formación dinámica de patrones” (MFDP). Hay muchos ejemplos parecidos.

2. El desarrollo de la biología del desarrollo nos lleva a considerar la evolución de las especies a una luz diferente. ¿Cómo se afectan recíprocamente los procesos de evolución de las especies y desarrollo de los organismos? ¿Explica el desarrollo, más bien que la selección natural darwiniana, la especiación?

Lo que hemos ido aprendiendo sobre el desarrollo es que los mecanismos que emplea para la producción de la forma pueden ser tanto no lineales como condicionales. Esto es, sus resultados pueden variar de manera abrupta (“saltacional”) en respuesta directa a pequeños cambios en una señal, y las señales cambiadas pueden proceder tanto de dentro como de fuera del organismo, en forma de genes mutados o “ruido” bioquímico o una alteración en la temperatura, la dieta, etcétera.

Aunque ha sido lo convencional argüir que a los organismos muy diferentes de su población de origen probablemente les irá mal en la lucha por la existencia, tenemos ahora numerosos ejemplos en animales y plantas en los que tales “monstruos prometedores” han llegado a ocupar nuevos nichos ecológicos en lugar de competir a muerte con sus parientes. Así que, en principio, el modelo de Darwin de cambio gradual debido a la ventaja selectiva de variantes menores no es necesario para dar cuenta de la transformación evolutiva de los organismos de un forma compleja a otra.

En el caso de la mayoría de los organismos del presente, sin embargo, vías redundantes de desarrollo conspiran para estabilizar la producción de un resultado fenotípico estándar. El hecho de que las formas orgánicas sean típicamente resistentes al cambio saltacional fue la base del incrementalismo de Darwin. Pero aunque los organismos de nuestra experiencia no sufren a menudo reorganizaciones morfológicas importantes, la propia circuitería que estabiliza el desarrollo es un producto de la evolución. Los organismos más antiguos, que tenían menos mecanismos de “canalización”, eran de desarrollo más plástico y propensos a cambios de gran escala. La conclusión inevitable de estos argumentos “EvoDevo” es que la evolución a la escala de filos precedió a la evolución a la escala de especies.

3. ¿Cuáles son los principales hitos del desarrollo? ¿Qué pasos básicos se recorren en el camino que lleva del cigoto al cuerpo?

Confinando la cuestión al desarrollo animal, que es mi especialidad, encontramos que la formación de un agregado de células de tamaño relativamente similar, variamente llamado bástula, pregástrula o masa celular interior, es común a todos los filos. Esto puede ocurrir, como en los mamíferos, mediante la división de un pequeño cigoto (esto es, un huevo fertilizado) y ulterior multiplicación de un subconjunto de su progenie celular, o, como en otros vertebrados y en la mayor parte de los demás filos, al henderse un gran huevo fertilizado. Las células generalmente se mantienen unidas mediante una o varias cadherinas, una familia de proteínas de superficies celulares.

Después de la etapa de agregado celular hay un conjunto de transformaciones obligatorias y opcionales que ocurren en las diferentes clases de organismos, no siempre en el mismo orden aun en formas estrechamente emparentadas. Incluyen el que las células adopten diversos estados bioquímicos o tipos (a pesar de tener genomas idénticos), sin que ningun tipo celular domine el agregado entero. Generalmente este equilibrio lo garantiza la vía de señalización Notch, que se activa mediante el contacto entre diferentes tipos celulares. En los casos en los que diferentes tipos celulares tienen diferentes propiedades adhesivas sus poblaciones forman capas de tejido diferenciadas, un fenómeno que se observa en todos los tipos de embriones animales.

Los agregados celulares que constituyen los embriones precoces desarrollan a menudo uno o más espacios interiores y pueden sufrir también estrechamiento y elongación. Estos dos efectos dependen típicamente de ramas de la vía de señalización Wnt, que causa variamente que las células devengan polarizadas en su forma o en propiedades de su superficie. A veces los agregados huecos se pliegan, un efecto típicamente mediado por el endurecimiento de una porción de la superficie debido a la secreción por algunas de las células de un material que forma una matriz extracelular, como el colágeno.

En algunos filos los embriones también se segmentan. Este motivo morfológico puede surgir de dos maneras distintas. En ciertos insectos, incluida la mosca de la fruta, se forman en un huevo elongado, antes de que se hienda, ondas estacionarias de moléculas de regulación génica. En los vertebrados, los segmentos se forman cuando células que sufren oscilación en su estado bioquímico quedan localmente sincronizadas, pero desplazadas en fase a lo largo del eje de elongación del embrión. Bloques apareados de tejido se separan del tejido adyacente no segmentado en una fase específica de la oscilación, pero sólo en las regiones fuera de la influencia de un gradiente morfogénico (como el descrito arriba en la respuesta a la pregunta 1) con su máximo en en un extremo del embrión. Este mecanismo de segmentación emplea algunas de las mismas vías arriba mencionadas, por ejemplo Notch y Wnt, así como el morfógeno secretado FGF. También algunos insectos y otros artrópodos pueden usar este mecanismo de “reloj y frente de ondas”.

En todos estos ejemplos, mecanismos básicos de generación de un plan corporal emplean antiguas moléculas que habían evolucionado para desempeñar funciones en organismos unicelulares. Estas moléculas adoptaron nuevas funciones en agregados multicelulares utilizando mecanismos físicos relevantes a la escala mayor, constituyendo así módulos de formación dinámica de patrones (MFDP). El MFDP más fundamental es la adhesión celular, que genera agregados multicelulares. Los otros MFDP fueron una consecuencia directa del nuevo contexto físico de la multicelularidad. Pero aunque no hubo así necesidad de prolongados períodos de adaptación selectiva para que emergieran los procesos básicos del desarrollo y la producción de formas, la evolución subsiguiente ha refinado y coordinado la acción de los MFDP, lo que hace a los embriones del presente muy diferentes de los primeros organismos multicelulares.

En etapas más avanzadas de la embriogénesis, cuando nuevos agregados celulares inician el desarrollo de órganos como corazón, pulmones, riñones y miembros, emplean las mismas moléculas y mecanismos, esto es, los mismos MFDP, para generar variantes de los mismos motivos morfológicos que se observan en el desarrollo temprano.

4. ¿Cómo se comunican y coordinan entre sí las células? ¿Cómo es posible semejante complejidad sin un director de orquesta?

Las células en agregados, como los embriones en etapas tempranas o los organismos multicelulares más antiguos, exhiben autoensamblaje y autoorganización de forma y de patrones. Tienen estas propiedades no simplemente a causa de sus genes, o de las proteínas y otras moléculas en cuya producción intervienen los genes, sino a causa de los efectos físicos utilizados por un subconjunto de estas moléculas y las funciones de los resultantes MFDP.

Un ejemplo de autoensamblaje es la ordenación de células de diferente adhesividad en distintas capas de tejido, como se ha mencionado arriba. Este fenómeno se parece a la separación de aceite y vinagre en una botella de aderezo para ensaladas que se ha agitado, y ocurre por razones similares. Una mezcla de dos tipos de células con diferentes tipos o cantidades de moléculas adhesivas homofílicas en sus superficies es físicamente análoga a una mezcla de aceite y agua. En ambos casos las subunidades (células, moléculas) con la afinidad más fuerte se unen entre sí, excluyendo a las de afinidad más débil. El resultado es un sistema de dos fases. En el caso de los tejidos la fase más cohesiva acaba incluida en la fase menos cohesiva, un fenómeno que se ve también con aceite y agua cuando se los suspende en un tercer medio en el que se neutralizan los efectos gravitatorios. Lo notable es que aun si los dos tipos celulares surgen aleatoriamente en un agregado, ocurrirá esta ordenación y la relación espacial final de los tejidos resultantes será siempre la misma.

La autoorganización es más complicada, ya que las estructuras producidas no son estados de equilibrio sino que su establecimiento requiere interacciones activas y opuestas. Un ejemplo es la formación del esqueleto de los miembros de los vertebrados. Esta estructura se basa en la emergencia de una serie de varillas y nódulos de cartílago regularmente espaciados que, en la mayoría de las especies, son después reemplazados por hueso. La formación de patrones en el cartílago resulta de la interacción de activadores e inhibidores difusibles de la formación de “condensaciones” celulares, agregados compactos de células (análogos a los agregados celulares que constituyen los embriones tempranos) que aparecen en la yema del miembro, yema de forma de pala. El matemático Alan Turing proporcionó en 1952 una demostración teórica del potencial de formación de patrones de tales sistemas de “reacción-difusión”.

Un rasgo común de los sistemas con autoensamblaje y autoorganización es que progresan hacia puntos finales estereotipados: un par de tejidos dispuestos en capas con una configuración preestablecida y un conjunto de elementos cartilaginosos bien espaciados, en nuestros dos ejemplos. Hay resultados análogos de la acción de otros MFDP. Aunque es incuestionable que ocurren, estas actuaciones orquestales sin director violan uno de los preceptos clave del paradigma darwiniano. Representan una convincente evidencia en favor de la “ortogénesis”, una direccionalidad inherente en la organización de la forma biológica. Es claro que la existencia de tales fenómenos obvia la necesidad de la selección natural para la generación de importantes motivos morfológicos.

5. El ser humano no completa su desarrollo en el útero, sino que continúa a lo largo del ciclo vital. Esto afecta en particular al cerebro. ¿Qué nos dice la biología del desarrollo sobre el cerebro humano?

La discusión de arriba sobre la evolución y el desarrollo de la forma del cuerpo y de los órganos sostiene que los fenotipos morfológicos fueron más plásticos antiguamente que hoy. El que los procesos formativos (los MFDP) fueran sensibles a las condiciones externas permitió que la forma cambiase rápidamente con poca o ninguna alteración genética. Sin embargo fue precisa extensa evolución genética para estabilizar y canalizar la generación de forma: los mecanismos de desarrollo de la mayoría de los organismos del presente, al menos en lo que concierne a la morfología, no son ni de lejos tan plásticos como lo fueron en el origen de la multicelularidad.

La evolución y desarrollo del sistema nervioso tienen algunas similaridades con el guión descrito, pero las diferencias son aún más significativas. Como el desarrollo morfológico, el sistema nervioso se basa en nuevos papeles para funciones unicelulares adquiridos en el contexto multicelular. En el caso del sistema nervioso predomina una antigua propiedad celular: la excitabilidad, la capacidad de importar o exportar iones a través de canales que son sensibles al potencial eléctrico de la membrana celular. Al presentarse grupos de células excitables (neuronas) en sistemas multicelulares (evolutivamente más avanzados que los agregados en los que surgieron los motivos morfológicos básicos), pudieron formar redes de realimentación positiva y negativa con características de entrada-salida esencialmente ilimitadas. Algunas de estas redes hubieron de ser capaces de mediar respuestas del organismo a señales externas e internas y otras, con creciente número de componentes, de formar representaciones del mundo exterior.

Estos elementos de redes lógicas basadas en excitabilidad y conectividad, aunque son diferentes de los MFDP (que atañen a la generación de forma), representan un papel análogo a estos en la generación y organización de conducta y cognición. El funcionamiento de las redes neuronales depende de la topología de sus conexiones (sinapsis), y esta topología refleja una mixtura de “cableado fijo” producto del desarrollo y plasticidad basada en la experiencia. No es posible correlacionar directamente la proporción relativa de plasticidad y cableado fijo de un sistema nervioso con el estado de avance evolutivo, como sí parece posible con la evolución de la forma. Algunos sistemas nerviosos simples están organizados con precisión para reaccionar estereotipadamente a estímulos estereotipados. Tal organización ha de ser producto de un extenso refinado evolutivo. Pero redes neuronales sin ninguna plasticidad serían inútiles para tratar con las incertidumbres de entornos reales. Asi pues, aunque es ventajoso para todo organismo conservar algunas sinapsis provisionales y revisables, este aspecto se verá constreñido por el número absoluto de neuronas disponibles.

Los sistemas nerviosos tienen sus propias anatomías, y la evolución de órganos como la médula espinal y el cerebro debió de haber sido impulsada por las propiedades de autoensamblaje y autoorganización de los MFDP. Una vez que un cerebro ha alcanzado su forma característica de la especie (que en los humanos ha sido enorme en relación con otros primates durante los últimos 200.000 años), su evolución no se detiene. O, más bien, la evolución que el cerebro hace posible no se detiene. Debido a la inmensa plasticidad que proporciona al cerebro humano su número de sinapsis provisionales y revisables, la evolución asociada al cerebro en los humanos ya no es primariamente biológica, sino que es cultural. Este modo de evolución es una condición particular de la humanidad; no completamente exclusiva, ya que otras especies comparten sus medios en mayor o menor grado, pero sí en una categoría aparte.

6. Ha abogado usted por una genética responsable. ¿Cuál es el futuro previsible de la biotecnología aplicada a los seres humanos?

Mal concebidas nociones sobre desarrollo y evolución llevarán inevitablemente a malas prescripciones tecnológicas. El paradigma darwiniano ha alentado a pensar en los organismos como máquinas genéticamente determinadas cuyo origen y direcciones de cambio evolutivo fueron determinados sólo por criterios de aptitud y eficiencia. La visión estándar descuida el grado en el que la física del autoensamblaje y la autoorganización, y la plasticidad que los acompaña, moldean las características de los organismos, y el punto hasta el que sus sistemas nerviosos les permiten habérselas activamente con sus entornos. Se presta así a un enfoque de ingeniería centrada en los genes para la mejora de la vida. En particular, necesitaríamos tan sólo recablear los circuitos genéticos apropiados y reajustar los interruptores genéticos correctos para obtener mejoras deseadas, ya sea en el reino de las plantas cultivadas, o incluso en el de los futuros seres humanos.

Me preocupan particularmente las propuestas cada vez más factibles de empear concertadamente técnicas de clonación, células madre embrionarias y modificación genética con el fin de fabricar “seres humanos mejores” a partir de prototipos existentes. Hoy, hacer esto con seres humanos es tan sólo una aspiración de una minoría marginal embriagada de tecnología. Pero usando estas técnicas se han conseguido en ratones modificaciones según ciertas especificaciones, así que las barreras son ahora meramente socioculturales. Estos obstáculos podrían caer fácilmente ante el plan de negocio y estrategia de marketing adecuados. Producir personas de esta manera nos enfrentaría no sólo a ostensibles éxitos, sino a percances técnicos que en otras actividades manufactureras serían simplemente descartados. Todo este enfoque me parece terriblemente mal concebido.

7. ¿En qué trabaja ahora? ¿Qué misterio querría resolver?

Ahora mismo mis colegas y yo estamos usando métodos de la biología celular, matemáticos y computacionales para desvelar la circutería molecular y los procesos físicos asociados subyacentes a la formación de patrones en el esqueleto de los miembros de los vertebrados. Estoy también intentando resolver el enigma de por qué los huevos y las etapas embrionarias tempranas de animales emparentados pueden sufrir dramática diversificación sin socavar las similaridades anatómicas de las formas adultas.