La selección natural puede explicar la
supervivencia de los más aptos pero no puede explicar la aparición de los más
aptos
- Hugo de Vries
Susanna Manrubia |
En la evolución hay dos mecanismos independientes
el uno del otro. Un mecanismo es el de producir formas, características o
novedades; y el otro es el de preservarlas (lo que Monod llamó azar y
necesidad). Algunas de las nuevas formas son preservadas por la selección natural independientemente de cómo sean
producidas, y sobre este mecanismo de la selección natural no hay en general
dudas importantes. Pero de lo que no sabemos lo suficiente es acerca del
mecanismo que produce la innovación en evolución.
Lo admitido desde la Nueva Síntesis es que son las
mutaciones genéticas aleatorias las que causan las novedades, pero esta idea
tiene muchos problemas, uno de ellos que las cuentas no salen. La mayoría de
las mutaciones son negativas o fatales y conducen a organismos no viables. La
respuesta a este problema suele ser que las mutaciones beneficiosas, aunque muy
raras, son seleccionadas y como la evolución trabaja con muchos millones de
años de tiempo al final esos organismos más adaptados desplazan a los otros.
Pero hoy en día sabemos que la mayoría de los rasgos proceden de interacciones
entre muchos genes en unos “circuitos de genes”. Por ejemplo, los planes
corporales de muchos organismos surgen de redes de genes como los circuitos de
genes Hox. Para pasar de una serpiente a un hombre no necesitas muchos genes
nuevos sino un cableado diferente de los genes existentes dentro de lo que es
esencialmente el mismo circuito. En este circuito hay unos 40 genes y las
formas en que unos pueden influenciar a otros arrojan un número de 10700,
es decir, más que las partículas que hay en el Universo. ¿Cómo consigue la
evolución cablear un pez para convertirlo en un humano? El cambio por puro azar no parece
suficiente. (ver comentario 1, de Susanna)
Un científico que ha investigado este asunto es
Andreas Wagner, que ha dedicado su carrera al
problema de la innovación. El panorama que nos dibuja en su libro, The
Origin of Evolutionary Innovations, es realmente sorprendente (puedes leer aquí un artículo resumen, The molecular origins of evolutionary innovations). Wagner plantea que la mayoría de las
innovaciones fenotípicas proceden de cambios en tres sistemas: redes
metabólicas, circuitos reguladores y macromoléculas, pero lo llamativo es que
en los tres sistemas las cosas funcionan de la misma manera y el truco está en
cómo están distribuidas las redes de genotipos en el espacio genotípico (el
conjunto de todos los posibles genotipos). La primera característica es que
existen grandes redes de genotipos conectadas y todas ellas comparten el mismo
fenotipo. Y la segunda es que en la vecindad de estos genotipos hay una gran
variabilidad fenotípica. Estas dos características hacen que sea fácil
descubrir nuevos fenotipos y la causa es que los fenotipos son muy resistentes
a las perturbaciones, muy robustos, en terminología de Wagner.
Para entender la innovación hay que entender cómo
los cambios genotipos se
traducen en cambios fenotípicos y para ello hay que comprender la organización
del espacio genotípico. Lo que observamos, por ejemplo, es que circuitos
reguladores de 20 genes que tienen el mismo fenotipo pueden diferir en más del
75% de sus interacciones reguladoras, o que proteínas con el mismo fenotipo
pueden ser muy diversas a nivel de genotipo. Debido a esta organización del espacio
genotípico los organismos pueden ir cambiando gradualmente (y mucho) su
genotipo, preservando su fenotipo. Pueden ir explorando así regiones del
espacio genotípico por medio de mutaciones hasta llegar a vecindades donde
tengan acceso a “mejores fenotipos”. Es decir, hay muchas mutaciones que son
neutras en cuanto al fenotipo, no aportan nada, pero permiten ir saltando,
explorando el espacio genotípico, hasta llegar a las mutaciones que sí suponen
fenotipos más adaptados al entorno.
¿Por qué está organizado el espacio genotípico de
esta manera que hace que los fenotipos sean tan resistentes al cambio genético
y tan accesibles? Pues no se conoce del todo la respuesta y para hablar de ello
nos hemos puesto en contacto con Susanna Manrubia, del Centro Nacional de
Biotecnología, donde lidera el grupo de Sistemas Evolutivos.
Entre otros campos de interés, Susanna ha realizado estudios acerca de cómo la
secuencia de ARN dicta su estructura y ha comprobado que existe una gran
redundancia en el mapa genotipo-fenotipo. Como conocedora de la obra de Wagner,
hemos intentado aclarar con ella algunos puntos sobre este complicado campo de
la innovación en evolución.
1- ¿Cuál
es el problema? ¿Qué es lo que no sabemos acerca de cómo surge la innovación en
evolución? ¿Qué es lo que las teorías evolucionistas actuales no explican?
La
manera en que pueden originarse nuevas formas en evolución, sean organismos
distintos de los existentes hasta el momento, nuevos órganos, o cualquier
adaptación sin precedentes obvios, ha sido una pregunta de difícil respuesta y
planteada ya desde los tiempos de Darwin. De hecho, a mediados del siglo XIX la
evolución no era un hecho en discusión, pero sí se dudaba de la capacidad de la
selección natural para causar la divergencia de los tipos existentes. Sin ir
más lejos, uno de los escollos con los que Darwin se encontró fue la crítica
mantenida por su primo Francis Galton, quien sostenía que la reproducción
sexual causaba una “regresión a la media”, es decir, promediaba las características
de los progenitores en la descendencia, impidiendo por tanto la aparición de
auténticas novedades evolutivas. Solo el conocimiento que se ha ido ganando
sobre los mecanismos moleculares que causan la variabilidad en los individuos
ha permitido comenzar a responder la cuestión de cómo surge la innovación.
Aun
así, las preguntas abiertas son muchas. Por ejemplo, desconocemos en qué forma
los cambios en el genoma afectan a un organismo (cuál el valor de las
mutaciones) o cómo se han seleccionado distintos mecanismos mutacionales: por
qué, por ejemplo, las tasas de mutación toman los valores que observamos, por
qué se dan distintos grados de recombinación en distintos organismos o cómo se
permite o incentiva la transferencia horizontal de información genómica. Matizo
aquí que cada vez hay más datos disponibles que corresponden a los efectos de
mutaciones en la viabilidad de los organismos, especialmente en bacterias y
virus, con los que es más fácil trabajar en el laboratorio. Pero ante el mar de
genomas y posibilidades que representa la biosfera, todavía estamos muy lejos
de poder extraer principios generales de estas observaciones. Es más, en
evolución podemos tener soluciones en busca de problema: son las llamadas
exaptaciones, donde un carácter que cumple una función (pequeñas “alas” que se
usaban para refrigeración) se usa más adelante en otro nicho ecológico
(desplazamiento por vuelo). En ese nuevo uso, hasta entonces insospechado,
cambian las presiones de selección sobre el órgano incipiente y por tanto el
curso del cambio morfológico o funcional.
Finalmente,
querría enfatizar que el término “teorías evolutivas” es aquí muy adecuado en
tanto que no tenemos una unificación del conocimiento que permita describir y
predecir con cierta fiabilidad cuestiones esenciales como el efecto de una
mutación en la viabilidad de una población y en el desarrollo de sus
características posteriores. En este contexto, las teorías actuales explican
poco, y están basadas en su mayor parte en las matemáticas desarrolladas hace
más de un siglo en el contexto del Neodarwinismo, que incorporaba a la teoría
cualitativa de Darwin las observaciones de Mendel. A la luz de los nuevos datos
disponibles, entre ellos la cuantificación de las propiedades de las redes de
genotipos según describe Wagner en su libro, se hace necesaria una revisión en
profundidad de la teoría y una reelaboración que incluya estas observaciones.
2- A
tu modo de ver, ¿cuál es la aportación esencial del trabajo de Andreas Wagner?
Andreas
Wagner ha compendiado un gran número de observaciones, algunas en sistemas
naturales y una gran parte obtenidas gracias a estudios computacionales propios
y ajenos, que aclaran cómo se estructura el espacio de genotipos y cómo
conjuntos de genotipos dan lugar a distintos fenotipos. Además, él ha diseñado
nuevos modelos que generalizan propiedades topológicas del espacio de genotipos
observadas en proteínas y secuencias de ARN a modelos metabólicos y redes de
regulación entre genes. Una de sus aportaciones interesantes se mencionaba en
la entrada a esta entrevista, y ha sido aclarar cómo un fenotipo común y bien
adaptado a un ambiente presenta simultáneamente las propiedades de ser robusto
(hay muchos genotipos que lo representan y estos son mutuamente alcanzables a
través de mutaciones) y a la vez evolucionable.
Es decir, precisamente por la redundancia en genotipos la población con ese
fenotipo tiene a su alcance un número elevado de fenotipos distintos, a los que
puede optar ante cambios ambientales incorporando una o unas pocas mutaciones.
Wagner ha difundido asimismo la idea de redes
neutras de genotipos. Si bien su existencia fue postulada por John Maynard
Smith como una condición imprescindible para navegar el espacio de genotipos,
el trabajo de Wagner y el de muchos otros, entre los que destacaría el grupo de
Viena (liderado por Peter Schuster), han demostrado su existencia y relevancia,
y cuantificado sus características. Los estudios de Wagner y los modelos que él
ha propuesto parecen indicar que estas características poseen un cierto grado
de universalidad, y podrían ser comunes a distintos niveles evolutivos – al
menos en el contexto de los modelos estudiados hasta el momento.
3- Wagner
habla de innovaciones en 3 sistemas: redes metabólicas, circuitos regulatorios
y macromoléculas. Pero otras formas de innovación como la simbiogénesis de
Margulis (el origen de las mitocondrias) no
es explicable de esta manera, ¿no? ¿Crees que Wagner puede explicar
saltos como la aparición de la célula eucariota o la multicelularidad?
Esta
es una excelente observación. Efectivamente, el trabajo de Wagner (y una gran
parte del que nosotros hemos realizado hasta la fecha) explora en su mayor
parte el efecto de mutaciones puntuales (en proteínas o secuencias de ARN) o de
cambios en los elementos que constituyen el nivel mínimo de descripción de los
modelos estudiados: reacciones químicas en el caso de redes metabólicas o
cambios en una interacción entre genes en los circuitos regulatorios. Además,
todos estos modelos consideran únicamente dos niveles de descripción: un
genotipo que es la secuencia molecular o el conjunto de reacciones posibles, y
un fenotipo que se deriva de forma más o menos sencilla del anterior. La
realidad es bastante más compleja y puede haber efectos importantes a distintos
niveles desde la mutación en el genoma hasta su efecto (o no) a nivel del
organismo.
Sin
embargo, sabemos que las mutaciones pueden consistir en la duplicación,
eliminación o introducción de un nuevo fragmento de ADN (o ARN), gen o
cromosoma, incluso en la duplicación de genomas completos o, como en el caso de
las mitocondrias o los cloroplastos, en la incorporación de un organismo
completo. Si bien la mayor parte de estas mutaciones tendrán un efecto letal,
en ocasiones podemos encontrarnos con lo que Richard Goldschmidt llamó hopeful monsters, esto es, organismos
con novedades mayores y viables.
La
respuesta a la pregunta es por tanto “no”. Hasta que no tengamos modelos más
completos que incluyan nuevos mecanismos mutacionales, saltos evolutivos como
los que mencionas son innovaciones que no se explican en el contexto de los
tres sistemas modelo analizados por Wagner.
4- Leyendo
a Wagner cuando habla de redes de genotipos vecinas, que están muy próximas
unas de otras y que todo está más a mano de lo que creíamos, me ha venido a la
cabeza la idea de lo posible adyacente de Kauffman. ¿No demuestra Wagner que lo
adyacente tiene más posibilidades de lo que creíamos?
El espacio de genotipos tiene
una altísima dimensión. Cada secuencia de longitud N (de ARN o ADN) posee 3N
vecinos (considerando únicamente mutaciones puntuales) que potencialmente
pueden representar otros tantos fenotipos distintos. Habitualmente los
fenotipos accesibles son menos, debido a la redundancia que ya hemos mencionado
y a la existencia de redes de genotipos que consienten la incorporación de
mutaciones en las poblaciones sin cambiar el fenotipo. Pero aún así los
vecindarios resultan ser conjuntos enormes de posibilidades. El caso
paradigmático es el de la estructura secundaria de ARN, como ya demostró el
grupo de Viena hace veinte años. Ellos lo llamaron shape space covering: unas pocas mutaciones en casi cualquier
secuencia de ARN bastan para obtener todas las estructuras secundarias comunes
correspondientes a esa longitud de secuencia. Y las estructuras comunes son las
que se ha demostrado que existen de forma natural, quizá porque son,
precisamente y cerrando el círculo, las que están representadas por más
secuencias, es decir las más robustas y las más evolucionables.
5- ¿Qué
es la complejidad? ¿Por qué ocurre la evolución a formas más complejas?
La complejidad biológica es difícil de definir. Si
bien un organismo con muchos tipos celulares parecería intuitivamente más
complejo que una bacteria, la flexibilidad metabólica de estas últimas se ha
perdido en los eucariotas. También podríamos pensar que un organismo con un
genoma pequeño es menos complejo que uno con genoma mayor (o con más genes),
pero tenemos los ejemplos de algunos anfibios, con genomas cien veces mayores
que el genoma humano, o algunas coníferas con muchos más genes que Homo sapiens. Me permito hacer un símil
con la pregunta ¿qué es la vida? Ha habido muchos intentos de definir la
complejidad (también la vida) y no hay una respuesta única aceptada por toda la
comunidad.
Cuando hablamos de evolucionar a formas más
complejas es habitual que nos refiramos a la aparición de organismos que
presentan novedades significativas y no predecibles a la vista de lo existente
hasta ese momento. Podríamos usar algunos de los ejemplos que J. Maynard Smith
y E. Szathmáry presentan en su excelente libro “The major transitions in
evolution”: la aparición de los cromosomas, de la célula eucariota, del sexo o
del lenguaje en sociedades humanas. Estos saltos evolutivos representan los
efectos del azar de Monod. Son eventos contingentes que sucedieron una o unas
pocas veces en evolución y que podrían perfectamente no haber tenido lugar. Uno
de los mejores ejemplos es la aparición de los eucariotas en un planeta poblado
por procariotas durante más de mil millones de años. La evolución se convierte
en estos casos en una disciplina histórica, y a lo más que podemos aspirar es a
establecer una serie de eventos que propiciaron tal o cual salto. No tenemos
conocimiento suficiente en la actualidad para imaginar cómo pueden emerger
innovaciones mayores, y mucho menos para dar una estimación de cuándo podrían
acaecer.
6- ¿Nos
puedes resumir el trabajo que has realizado con las simulaciones de las
relaciones entre secuencias de ARN y su estructura? ¿Qué conclusiones has
sacado de él?
Nosotros hemos utilizado la relación entre
secuencia y estructura de ARN como modelo computacional para analizar distintas
cuestiones evolutivas. Dos ejemplos relevantes que hemos estudiado son las propiedades
topológicas de redes neutras y la posibilidad de que la evolución modular fuera importante en un hipotético mundo de ARN como
mecanismo generador de moléculas complejas. En el primer caso estudiamos
exhaustivamente todo el espacio de genotipos (para secuencias cortas de ARN) y
clasificamos cada uno de ellos en el fenotipo correspondiente. Así pudimos
establecer, entre otras observaciones, que las redes neutras tienen la
propiedad que se denomina asortatividad:
las secuencias con más vecinos neutros están unidas con mayor probabilidad a
secuencias de alta neutralidad, y viceversa. Las características particulares
de la topología de las redes neutras de genotipos tienen distintas
implicaciones en evolución. Entre otras, hemos demostrado que causan inhomogeneidades
temporales en el reloj molecular. En el segundo caso, relativo a la relevancia de
la evolución modular, estudiamos la posibilidad de unir dos secuencias de ARN
gracias a la presencia de un ribozima con capacidad de ligación (esta actividad
catalítica es muy frecuente porque la poseen estructuras de ARN representadas
por muchos genotipos). Así podrían emerger moléculas complejas en ausencia de
mecanismos de replicación por molde o bien en presencia de este pero sin
sistemas de corrección de errores de copia (lo cual limita severamente la
longitud de las secuencias que pueden copiarse con fidelidad). Recientemente,
el grupo de Philipp Holliger en Cambridge ha demostrado experimentalmente que
parte de nuestras predicciones son correctas, y que ribozimas con capacidad
polimerasa pueden formarse a partir de oligómeros cortos de ARN gracias a un
mecanismo de concatenación de módulos semejante al que nosotros postulamos.
7- ¿Cuál
es tu visión actual del origen de la vida? ¿Ves posible la teoría del mundo de
ARN?
Soy mucho más una observadora que una experta en el
tema, si bien me ha interesado desde siempre y he podido realizar alguna modesta
contribución dentro del contexto del mundo de ARN. Dicho esto, estoy de acuerdo
con la corriente iniciada por Alexander Oparin y John B. S. Haldane, quienes
propusieron un origen químico en el que desempeñaría un papel protagonista la
síntesis abiótica de moléculas orgánicas en ambientes de la tierra primitiva. Cierto
tiempo después, de alguna forma que todavía no ha sido posible reproducir en su
totalidad, habrían emergido moléculas con capacidad replicativa, quizá ligada a
un metabolismo incipiente. De acuerdo con Maynard Smith, Szathmáry y otros, veo
la replicación como el punto de inflexión fundamental en la evolución
molecular, puesto que a partir de ahí se permite la selección natural, la
competición entre variantes (la replicación implica un crecimiento exponencial
de distintas moléculas o proto-organismos) y se da una aceleración en la
aparición de novedades.
Con todas las críticas que se le puedan hacer, el
mundo de ARN es en este momento la mejor teoría que tenemos sobre los estadios
que precedieron al mundo de ADN+proteínas que observamos en la actualidad. Las
evidencias son circunstanciales pero numerosas, e incluyen la capacidad del ARN
para actuar como repositorio de la información genética, como catalizador de
las reacciones químicas e incluso como regulador de la expresión génica. En mi
opinión es un escenario altamente plausible.
8- ¿En
qué estás trabajando ahora? ¿Qué misterio te gustaría resolver?
Una de las líneas principales de investigación que
desarrollo actualmente tiene que ver con el estudio de los virus como modelos
para avanzar en nuestro conocimiento de la evolución molecular y de las
estrategias adaptativas de las poblaciones. Los virus usan tanto ARN como ADN
para codificar su información genética, y distintas formas de estos (a
diferencia de los organismos celulares, que solo utilizan ADN de doble cadena).
Las estrategias que despliegan para adaptarse y escapar de los ataques de sus
huéspedes son de una creatividad extrema – por más que ciega en el sentido de
Dawkins. Así que nos enseñan mucho sobre cómo pasamos de la mutación azarosa a
los cambios en los fenotipos, y sobre cómo se puede, a nivel molecular,
aprovechar distintos mecanismos evolutivos para propiciar la adaptación a
nuevos ambientes. En este momento me interesaría mucho poder describir un nivel
intermedio entre la mutación y la adaptación donde, conociendo los mecanismos
moleculares, pudiéramos establecer las estrategias adaptativas posibles y, seguidamente,
las respuestas colectivas de poblaciones a cambios en las presiones selectivas.
Las grandes preguntas sobre las que me gustaría
tener respuestas no son empresas individuales. Así que diré que el misterio que
me gustaría ver resuelto es el del origen de la vida. Quizá es una ambición
imposible, ya que muchos eventos esenciales pueden no haber dejado ningún
rastro. Me conformaría con conocer un camino, quizá de tantos posibles, que
llevara de la materia inerte a la replicación molecular. Creo que a partir de
ahí la evolución “a formas más complejas” está garantizada. Como decía Lewis
Thomas en su libro “La medusa y el caracol”, “Todo el ADN actual, encadenado a través de todas las células de la
tierra, es simplemente una extensión y elaboración de la primera molécula”.
Comentario 1- No
tenemos ninguna evidencia que contradiga que el azar es el único motor de los
cambios, si bien lo accesible a través de ese azar puede haber sido moldeado
también por la selección natural, probablemente desde el inicio de la
replicación. No hay nada en el trabajo de Wagner que mantenga que hay
mecanismos dirigidos (distintos del azar) que causen la innovación.
1 comentario:
Para complementar esta entrada, para tratar el problema de la morfogénesis también desde la lógica del espacio fenotípico, conviene no olvidar las aportaciones de la tradición morfológica en biología.
https://www.youtube.com/watch?v=yicx5iLbqkc
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