El misterioso mundo del genoma (entrevista a Frank Ryan)

Frank Ryan es un médico británico y escritor científico  con varios libros publicados como Tuberculosis: The Greatest Story Never Told, Darwin´s Blind Spot o Virolution, un interesante libro acerca del mundo de los virus, por el que ya tuvimos la oportunidad de entrevistarle. Recientemente acaba de publicar The Misterious World of the Human Genome donde nos cuenta los descubrimientos ocurridos en el campo de la genética desde el descubrimiento del ADN en adelante: el código genético, el supuesto ADN basura, los retrovirus,  la epigenética, etc., y acaba con la aplicación de la genética a la evolución humana, la Paleogenética, donde cuenta con bastante detalle el trabajo de Stevan Pääbo y cómo consiguió secuenciar el genoma de los neandertales.

El libro comienza contando la historia de Oswald Theodore Avery, que fue el primero en publicar que la información genética se almacenaba en los ácidos nucleicos y que es una historia poco conocida. En 1923, Frederick Griffith, había realizado experimentos con neumococo de los que había dos subtipos llamados  serotipos: una forma rugosa R, que no era infecciosa y otra forma lisa S, que sí lo era. Lo que descubrió fue que al inyectar a ratones neumococos tipo R no infecciosos junto con neumococos muertos de tipo S los neumococos R se transformaban neumococos S y generaban una infección en los ratones. Avery y su grupo se dedico a estudiar lo que llamaban “sustancia transformadora”, es decir el material que se transmitía de un subtipo bacteriano al otro y que provocaba el cambio de especie. 

En aquellos momentos la mayoría de los científicos no pensaba que la respuesta a la herencia estuviera en los ácidos nucleicos. Estas entidades químicas habían sido descubiertas a finales del siglo XIX por el bioquímico suizo Johann Friedrich Miescher y hacia 1920 ya se sabía que había dos clases de ácido nucleicos, el ácido ribonucleico que contenía cuatro estructuras químicas: guanina, adenina, citosina y uracilo (GACU). El otro era el ácido desoxirribonucleico que contenía también cuatro bases, tres iguales al ARN (guanina, adenina y citosina) pero con timina en lugar de uracilo (GACT). Pero los científicos pensaban que los ácidos nucleicos eran unas estructuras aburridas con unas bases que se repetían de forma constante y que no podían albergar la herencia; la opinión mayoritaria era que la herencia debía estar codificada en las proteinas.

Las proteinas están formadas de aminoácidos, 20 aminoácidos, que recuerdan al número de letras del alfabeto y si los genes eran el equivalente a palabras se pensaba que sólo la complejidad de las proteinas podía dar lugar a las palabras capaces de crear la narrativa genética. A finales de 1942 el grupo de Avery habían depurado esa “sustancia transformadora” y habían concluido que no contenía proteínas y que estaba constituida casi exclusivamente por ácido desoxirribonucleico polimerizado. En 1943 presentaron sus resultados en el Instituto Rockefeller  y en Noviembre los mandaron al Journal of Experimental Medicine donde se publicaron al año siguiente. El título del artículo fue : “Estudios de la naturaleza química de la sustancia que induce la transformación de los tipos de neumococos. Inducción de la transformación por la fracción de ácido desoxirribonucleico aislada de neumococo tipo III”.

El caso es que pocos hicieron caso a Avery y muchos le criticaron. El ADN se pensaba que era una sustancia estúpida que no podía hacer nada específico…Pero en 1951 Alfred Hershey y Martha Chase trabajando con fagos (los virus que infectan las bacterias) demostraron que Avery tenía razón. Hoy en día se piensa que el artículo de Avery, MacLeod y McCarty de 1944 es el descubrimiento pionero de que el ADN es la molécula de la herencia. Se considera también uno de los ejemplos más claros de premio Nobel merecido que no se concedió. Avery fue nominado en los años 30 por su trabajo con neumococos y en los años 40 tras publicar su artículo, pero nunca fue nominado por genetistas y nunca lo consiguió, lo que es considerado actualmente una injusticia.

A partir de ahí, Ryan pasa a contarnos el descubrimiento de la doble hélice por Watson y Crick, la famosa radiografía de Rosalind Franklin y todas las complejidades que se han ido descubriendo después acerca de nuestro genoma hasta llegar a los test de paternidad o la Paleogenética. 

Pero Frank ha tenido la amabilidad de ofrecerse para una nueva entrevista y hemos aprovechado la ocasión para dialogar con él acerca del misterioso mundo del genoma humano.

En inglés:

1- Hello Frank, it´s a pleasure to be with you again in the New Evolutionary Enlightenment. In the book you take us through an interesting journey  sharing with us the most exciting discoveries about our genome. Why did you decide to write this book?

Hi Pablo.  My pleasure entirely.  I wrote the book for a number of reasons.  Perhaps the most important was the fact that I believe that the science of genomics has entered a golden age, when we are at last close to understanding how the genome works as a whole.  This in turn is opening up wonderful new frontiers of knowledge and novel investigation (for example the palaeontological) while also making highly likely treatment of that most difficult of all serious diseases – those that result from genetic aberrations.  I felt that society as a whole deserves to understand all this.  It is too precious to be confined to the esoteric world of genetics and molecular biology.  Hence I wrote a book aimed at any intelligent reader, regardless of whether or not he or she came from the world of science.

2- At the end of the nineteenth century the prevailing belief was that darwinian evolution and genes were not compatible. Why was that and how was this misunderstanding overcome?

I think this came from a belief that heredity, and the genes responsible for it, was unalterable. Meanwhile evolution required that heredity be changeable.  At this time there was no understanding of the mechanisms that give rise to genetic and genomic change, what we now recognise as mutations, epigenetic inheritance systems, symbiosis (genetic) and hybridogenesis.  Now that we understand how such mechanisms arise, and the fact that they are capable of changing heredity, both at individual and species level, we have what natural selection needs to operate.  Natural selection cannot operate without these mechanisms, which I group under the heading “genomic creativity”: and without natural selection these mechanisms will not change the species gene pool.

3- Reading the history of Oswald Avery it seems clear that his team  should have received the Nobel prize. Why didn´t this happen? Should we make up a list  of non-awarded Nobel prizes who in fact deserved it?

I think Avery merited the Nobel Prize.  It would appear that the failure to recognise his achievement began with the refutation of his findings by Mirsky, who was seen as the leading biochemist and geneticists within the same Rockefeller Institute.  Muller’s letter confirms this and it would appear that this refutation of Avery’s findings by Mirsky ultimately led to the extraordinary situation where not a single geneticists appears to have supported Avery with the Nobel Committee.  It is all the more egregious that Avery survived the Watson Crick discovery, dying two years later in 1955, so the entire world must have been aware of the importance of his work, but still the situation prevailed.

4- You praise a lot the creativity of Watson and Crick but several teams were actually racing and working hard to elucidate the structure of DNA . Don´t you think that eventually any other team would have discovered the double helix, perhaps in a lapse of months?

I have no doubt that, given a little more time, somebody else would have come up with the structure of DNA.  One possible candidate was of course Erwin Chargoff, who had made a vitally important observation about the nucleotide ratios in DNA.  But Pauling was obviously another rival who might easily have worked it out and relatively soon.

5- Is epigenetics a hyped concept?

I think that it is being overly hyped right now, but that isn’t to say it is not very important.  I am particularly interested in the many current lines of extrapolation of epigenetics to treatment of hereditary diseases.  But even with this I think the answers are likely to come from understanding the genome as a whole, including the previous understanding of protein-coding genes, and, of course, the expanding implications for physiology and biochemistry.  For example, we are encountering some difficulties with getting RNAis into cells, particularly in the central nervous system.  It may be just as important to understand the minutiae of how the epigenetic system works and thus to work on the precise biochemistry of how epigenetic mechanisms such as RNAis and long chain RNAs work rather than simply manufacture RNAis.

  

6- While writing the book, what have you discovered about the genome that  impressed you the most? In your career as a scientific writer you have had the opportunity to meet a lot of scientists and  to become aware of very interesting ideas and techniques. What has been the most astonishing thing (book, person, or idea…) that has changed your view about life and biology?

That’s a really difficult question to answer.  If I had to pick interviews that changed my own career, it would be the interview with Terry Yates, when I discovered the meaning of virus-host coevolution (I would call this viral symbiosis) and the subsequent related conversation with Joshua Lederberg in which we discussed whether or not it was worth while taking this same idea further.  Other colleagues who influenced me a lot would have to include Lynn Margulis, who encouraged me to develop the concept of viral symbiosis, even when she had the most peculiar notions of what viruses were, and also my two friends and colleagues, Luis Villarreal and Erik Larsson.

7- Some people have the feeling that the Human Genome Project  has not met the expectations raised. For example David Dobbs speaks about MAGOTS (many assorted genes of tiny significance): there are far too many genes implicated in any disease so as to make changes that easily. What is your view on this issue?

I don’t agree with this view at all.  I think the problem with the 2001 elucidation of the draft genome was its inevitable emphasis on protein-coding genes.  That was what we needed to know at this time.  Protein coding genes amount to less than 2% of the whole genome, but they form a vital part of the whole.  What we lacked at this time was the knowledge of how the gene profiles differed in different cells – in other words the human proteome.  Thanks to the Swedes, we now know this.  And we also lacked the understanding of how the expression of genes was controlled at any one time in any different cell.  This is down to the interaction of the epigenetic and genetic systems.  We also lacked understanding of the huge viral component of the genome, which is still being evaluated right now.  Only when we know how the system works as a whole can we possibly aspire to change it in unfortunate people and families where the genetics has gone wrong.  This is just beginning.  

8- Do you think that we have surprises standing ahead, that we don´t really know what is  going on in our genome? that there are still a lot of discoveries awaiting to be unraveled?

Yes, of course.  There is still much to be learnt about the epigenetic system, in particular the long-chain RNAs, and also the viral component. The palaeontological aspects are very new and likely to expand our understanding of human evolution and migrations.  This emphasises the role of hybridogenesis in human evolution for example (and thus will be extrapolated to hybridogenesis in animals in general).  I brought this up in a lecture in Sheffield and the Professor of evolutionary biology found the new evidence intriguing.

9- How do you foresee the future of genetics, techniques like CRISP , the embryo editing, etc.?

I have little doubt that we are about to change our human evolution by means of genetic engineering.  One might have reservations, ethical and scientific, about this.  But every time we have made such major discoveries in the past we have always ended up applying them.  It will begin with curing disease.  From there it will probably be applied to perfecting purported genetic weaknesses.  For example, every human on Earth is carrying recessive genes and less than perfect genetic sequences.  So I can see a movement where science will offer a kind of genomic clean-up.  I suppose this will be presented as so-called positive eugenics.  Whatever one’s views on this, it is another reason why intelligent non-scientists should be helped to understand the human genome.

10- What are you working on now? Are you already thinking about your next book?

I’m undecided for the moment.  But I do have one or two ideas.  

En castellano:

1- Es un placer tenerle de nuevo en la Nueva Ilustración Evolucionista, Frank. En su nuevo libro nos lleva de viaje compartiendo los descubrimientos más interesantes acerca del genoma. ¿Por qué decidió escribir este libro? 

El placer es mío. Escribí el libro por varias razones. Quizás la más importante es el hecho de que creo que la ciencia de la genómica ha entrado en su edad de oro en la que estamos al fin cerca de entender cómo funciona el genoma como un todo. Esto a su vez está abriendo nuevas fronteras de conocimiento y de nuevas investigaciones (por ejemplo la paleontológica) a la vez que hace más probable el tratamiento de las enfermedades más graves, las que son resultado de aberraciones genéticas. Sentía que la sociedad en su conjunto merecía entender todo ello. Por eso escribí un libro dirigido al lector inteligente, sin tener en cuenta si provenía del mundo de la ciencia o no

2- Al final del siglo XIX la creencia predominante era que la evolución darviniana y los genes no eran compatibles. ¿Por qué existía esa creencia errónea y cómo se superó?

Creo que esto venía de una creencia de que la herencia, y los genes responsables de ella, eran inalterables. Por contra, la evolución requiere que la herencia pueda cambiar. En aquella época no había un conocimiento de los mecanismos que dan lugar al cambio genético y genómico, lo que ahora reconocemos como mutaciones, sistemas epigenéticos de herencia, la simbiosis (genética) y la hibridogénesis. Ahora que entendemos cómo surgen todos estos mecanismos y que hacen posible el cambio de la herencia, tanto a nivel individual como de especie, tenemos ya todo lo que la selección natural necesita para operar. La selección natural no puede operar sin estos mecanismos, a los que yo agrupo bajo el nombre de “creatividad genómica”, y sin la selección natural estos mecanismos no cambiarían el pool genético.

3- Leyendo la historia de Oswald Avery parece claro que su equipo debería haber recibido el premio Nobel. ¿Por qué no se lo dieron? ¿Deberíamos hacer una lista de científicos no premiados con el Nobel pero que se lo merecieron?

Creo que Avery mereció el premio Nobel. Parece que el fallo en reconocerlo comienza con la refutación de sus hallazgos que hace Mirsky, que era considerado el bioquímico y genetista líder del Instituto Rockefeller. Las cartas de Muller confirman esto y parece que esta refutación de los hallazgos de Avery por Mirsky llevó a la extraordinaria situación de que ni un sólo genetista apoyara a Avery ante el comité del Nobel. Es todavía más escandalosos que Avery vivió el descubrimiento de Watson y Crick, ya que falleció en 1955, por lo que el mundo entero debería haber sido conocedor de la importancia de su trabajo, pero a pesar de ello la situación no cambió.

4- Usted alaba mucho la creatividad de Watson y Crick pero en realidad varios equipos estaban compitiendo por descubrir la estructura del ADN. ¿No cree que si Watson y Crick no hubieran realizado su descubrimiento, algún otro equipo lo habría conseguido y probablemente en el plazo de unos meses?

No tengo ninguna duda de que en poco tiempo más alguien habría dado con la estructura del ADN. Un posible candidato era por supuesto Erwin Chargoff, que había realizado una observación vital acerca de los cocientes de nucleótidos en el ADN. Pero Pauling era obviamente otro rival que podría haber encontrado la solución en breve.

5- ¿Se le está dando demasiado bombo a la Epigenética?

Creo que sí se le estando demasiado bombo hoy en día, pero esto no quiere decir que no sea verdaderamente importante. Yo estoy especialmente interesado en las muchas de las actuales líneas de extrapolación de la epigenética para el tratamiento de las enfermedades hereditarias. Pero incluso en éstas creo que las respuestas es probable que vengan de entender el genoma como un todo, incluyendo el conocimiento previo de los genes codificadores de proteínas y, por supuesto, las crecientes implicaciones para la fisiología y la bioquímica. Por ejemplo, estamos encontrando problemas para introducir los ARNi (ARN interferente) dentro de las células, especialmente en el sistema nervioso central. Puede ser igualmente importante entender los detalles de cómo el sistema epigenético trabaja y así trabajar en los mecanismos epigenéticos y bioquímicos concretos como los ARNi y el funcionamiento de las largas cadenas de ARN, más que simplemente manufacturar ARNis.

  

6- ¿Qué descubrimiento acerca del genoma es el que más le ha impresionado mientras ha estado escribiendo el libro? A lo largo de su carrera como escritor científico ha tenido la oportunidad de conocer a muchos científicos así como ideas y técnicas interesantes. ¿Qué ha sido lo más interesante (sea libro, persona, idea…) , lo que más ha cambiado su forma de ver la vida y la biología?

Esta es realmente una pregunta difícil de responder. Si tuviera que escoger una entrevista que cambió mi propia carrera sería la de Terry Yates, cuando descubrí el significado de la coevolución virus-huésped (yo lo llamaría simbiosis viral), y la subsiguiente conversación con Joshua Lederberg en la que discutimos si merecía la pena llevar esta idea más lejos. Otros colegas que me han influenciado mucho han sido Lyn Margulis, que me animó a desarrollar el concepto de simbiosis viral, incluso cuando ella tenía unas ideas my peculiares acerca de lo que eran los virus, y también mis dos amigos y colegas Luis Villarreal y Erik Larsson

7- Algunos piensan que el Proyecto Genoma Humano no ha cumplido con las expectativas. Por ejemplo, David Dobbs habla de MAGOTS (many assorted genes of tiny significance): hay demasiados genes implicados en las enfermedades como para poder hacer cambios de una manera sencilla. ¿Qué piensa de este asunto?

No estoy para nada de acuerdo con este punto de vista. Creo que el problema de la publicación del borrador genoma en 2001 fue el énfasis excesivo en los genes codificadores de proteínas. Era lo que necesitamos conocer en aquella época. Los genes codificadores de proteínas son menos del 2% de todo el genoma, aunque son una parte vital del mismo. Lo que nos faltaba en aquella época era el conocimiento de que los perfiles genéticos difieren entre las diversas células, en otras palabras, el proteoma humano. Gracias  a los suecos, sabemos esto ahora. También nos faltaba el conocimiento de cómo la expresión de los genes está controlada en cada momento en cada célula diferente. Esto se debe a la interacción del sistema genético y epigenético. También nos faltaba entender el enorme componente viral del genoma, que todavía se está estudiando. Sólo cuando sepamos cómo funciona el sistema como un todo podremos aspirar a cambiarlo en las desafortunadas personas y familias  donde la genética ha ido mal. Esto es sólo el principio.

8- ¿Cree que todavía tenemos muchas sorpresas por delante, que todavía no sabemos lo que ocurre en nuestro genoma, que todavía quedan muchos descubrimientos por hacer?

Por supuesto. Tenemos todavía mucho que aprender acerca del sistema epigenético, en particular las largas cadenas de ARNs, y también el componente viral. Los aspectos paleontológicos son muy nuevos y es probable que aumenten nuestro conocimiento de la evolución humana y de las migraciones. Esto enfatiza el rol de la hibridogénesis en la evolución humana, por ejemplo (y esto hay que extrapolarlo a la evolución animal en general). Traté este tema en una conferencia en Sheffield y el profesor de biología evolucionista encontró los nuevos datos muy intrigantes.

9- ¿Cómo ve el futuro de la genética, las nuevas técnicas como la edición genética  CRISPR , la edición de embriones, etc.?

Tengo pocas dudas de que estamos a punto de cambiar nuestra evolución humana por medio de la ingeniería genética. Uno puede tener reservas éticas y científicas acerca de ello. Pero siempre que se han hecho grandes descubrimientos en el pasado hemos acabado aplicándolos. Empezará por curar enfermedades. De ahí lo más probable es que se amplíe a perfeccionar ciertas debilidades genéticas. Por ejemplo, todo ser humano porta genes recesivos y secuencias genéticas imperfectas, por lo que puedo ver un movimiento donde la ciencia ofrecerá una especie de lavado del genoma. Supongo que esto será presentado como una eugenesia positiva. Sea lo que sea que uno opine de esto, es una razón más por la que las personas no científicas inteligentes deberían recibir ayuda para entender el genoma humano

10- ¿En qué está trabajando ahora, está ya pensando en su próximo libro?

No me he decidido todavía pero tengo una o dos ideas