La historia del gen de Angelina Jolie

En Mayo de este año, Angelina Jolie revolucionó el planeta al anunciar que era portadora del gen BRCA1 y que se había realizado una mastectomía doble preventiva. Escribía el artículo en el New York Times con la intención de que otras mujeres pudieran beneficiarse de su experiencia. Alrededor de un 10% de los casos de cáncer de mama son hereditarios y se han identificado dos genes principales de susceptibilidad: el gen BRCA1 localizado en el brazo largo del cromosoma 17  y aislado en 1994, y el gen BRCA2, localizado en el cromosoma 13 y aislado a finales de 1995 (el nombre viene de BReast CAncer, cáncer de mama en inglés). La enfermedad causada por las mutaciones en estos dos genes se llama en inglés HBOC, cáncer hereditario de mama y ovario. El riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida (70 años) para la portadora de una mutación varía del 50-85%, y hay un 50% de probabilidades de que el cáncer ocurra antes de los 50 años. El riesgo de desarrollar cáncer de ovario de un 40-60%.  Las mutaciones en estos genes también favorecen el desarrollo de otros tumores como el de próstata o el de páncreas.

La herencia de las mutaciones en los genes BRCA es autosómica dominante y se puede heredar tanto vía materna como paterna. El portador de una mutación tiene un 50% de riesgo de transmitir la mutación a sus hijos. Sin embargo, todas las mujeres que heredan el gen dañado no desarrollan cáncer de mama. La explicación que se da se basa en la hipótesis de los dos golpes, de Knudson: para que se produzca el cáncer se tienen que producir dos mutaciones, ya que hay dos copias del gen en cada cromosoma, y así se inutilizarían los dos. En el cáncer hereditario, la primera mutación ya se trae heredada y esto facilita mucho que, posteriormente, en el tejido que vaya a desarrollar el cáncer (la mama o el ovario), se produzca la segunda mutación. Algunas mujeres que han heredado la primera mutación no llegan sin embargo nunca a desarrollar la segunda. 

El gen BRCA1 no es un gen que produzca cáncer, como tal vez podríamos pensar, sino todo lo contrario. Es un gen supresor de tumores, que todos tenemos. Forma parte de un complejo que se dedica a reparar la doble hélice de ADN de los daños que pueda sufrir. Pero este gen es un gen relativamente grande y puede sufrir muchas mutaciones - hay descritas más de 2000- y muchas de estas mutaciones impiden que pueda cumplir su función reparadora favoreciéndose así la aparición de tumores. Estas mutaciones se heredan y, por lo tanto, se puede trazar por medio de pruebas genéticas su origen. Se ajustan a lo que se llama un efecto fundador, habiendo al principio de la cadena un ancestro común, que fue la primera persona en la que apareció la mutación y la que luego la ha transmitido a toda su descendencia. Se ha visto también que hay diferentes mutaciones en diferentes grupos étnicos o poblaciones ( ver la lista en Wikipedia).

Una población con un riesgo más elevado de desarrollar HBOC (cáncer hereditario de mama y ovario), por mutaciones en el BRCA1 es el pueblo judío. En concreto hay 3 mutaciones que se dan con mayor frecuencia en esta población: 185delAG y 5382insC en el BRCA1 y 6174delT en el BRCA2. De todas ellas, la más famosa y la que más se ha investigado es la BRCA1 185delAG que se llama así porque ocurre una delección o supresión de las letras (bases) AG en la posición 185. El 1% de la población judía tiene esta alteración. La 6174delT, ocurre en el 1,4% de la población judía y la 5382insC es mucho menos frecuente, el 0,1% de la población judía. En comparación, la probabilidad de mutaciones del gen BRCA1 en la población general USA va del 0,1-0,6%.

Recientemente, acabo de leer el libro The Wandering gene and the indian princess. Race, religion and DNA, de Jeff Wheelwright, cuyo punto de partida es el descubrimiento de casos de HBOC ,cáncer de mama y ovario, en una familia de hispanos del valle de San Luis en el sur del Colorado. Fue la primera vez que se descubría el gen BRCA1 185 delAG en individuos que no se reconocían como judíos y generó bastante revuelo. La protagonista de la historia es Shonnie Medina, una mujer a la que le diagnostican cáncer de mama con 26 años,  y fallece dos años después, a los 28 años. El periodista Jeff Wheelwright se trasladó a la zona a conocer a la familia y en el libro cuenta su historia así como algunos datos interesantes acerca del gen BRCA1 y de cómo llegó la mutación a esta familia.

La mutación BRCA1 185delAG aparece en el pool genético judío durante el cautiverio de Babilonia, hace unos 2500 años (el autor de este artículo, Eitan Friedman, ha afinado recientemente un poco más y dice que fue hace 2.200 años). Es decir, que aunque esta mutación se ha considerado propia de los judíos askenazi, en realidad es anterior a la Diáspora y la comparten prácticamente todos los judíos, salvo algunas excepciones por mutaciones de novo. En el estudio se comparan poblaciones judías dispersas por todo el mundo y es lo que se encuentra. Eso quiere decir que también es propia de los judíos sefardíes, que fueron los que se instalaron en España, y esa es la vía por la que llegó el BRCA1 185delAG a Shonnie Medina. Muchos judíos conversos emigraron a América y algunos de ellos eran criptojudíos, que mantenían sus ritos y costumbres judías, y la conclusión del libro es que Shonnie Medina tenía sangre judía. Por otro lado, dada la larga convivencia entre cristianos, musulmanes y judíos en la Península es lógico esperar un alto grado de intercambio genético. Según este estudio del cromosoma Y en hombres de la Península Ibérica, los habitantes actuales de España y Portugal tienen un 20% de ascendencia judía y un 10% de ascendencia musulmana. La primera persona que sufrió esta mutación en Babilonia (no sabemos si hombre o mujer) no sufriría probablemente ningún daño inmediato porque tenía la otra copia del gen en perfecto estado.

Según datos de Myriad Genetics, que es la empresa que controla los tests para el BRCA, el 11% de los sujetos que dan positivo para el BRCA1 185delAG no indican que sean de ascendencia judía, pero lo más probable es que, aunque ellos lo desconozcan, como en el caso de la familia Medina, sí tengan ascendencia judía, aunque no necesariamente askenazi. Hasta ahora hay reconocida una mutación en Yorkshire, en Inglaterra, donde dos familias no judías tienen el BRCA1 185delAG, que se acepta que es de origen independiente. Esto no deja de ser curioso porque no hay ninguna razón para que puedan surgir mutaciones de novo en esta región con delección 185AG, pero la realidad es que los datos actuales indican que la mutación BRCA1 185delAG más extendida ocurrió una vez en la historia. 

Después del exilio en Babilonia, los judíos regresaron a Palestina aunque algunos se quedaron en Irak y posteriormente se diseminaron por todo el mundo. Las dos ramas más importantes son la askenazi y la sefardí. Un corredor que iba de Italia, por Francia, hacia Alemania  llevó a grupos de judíos a una región que ellos llamaban Ashkenaz hacia el año 1000 de nuestra era. Algunos hombres casados viajaban con sus  mujeres e hijos pero otros muchos viajaban solos y buscaron parejas locales, por lo que se produjo un cruce de genes con poblaciones germánicas. Este cruce, sin embargo, duró poco porque los judíos volvieron enseguida a sus prácticas endogámicas. Hablaban su propia lengua, el Yiddish, y estos judíos son los más numerosos hoy en día. Unos 6 millones de norteamericanos tienen ascendencia judía y representan el 90% de los judíos americanos.

La otra rama es la de los sefardíes. Esta rama siguió camino hacia la Península Ibérica. Sefarad es un nombre que aparece en la Biblia (una sola vez, en el libro de Abdías) para designar un incierto lugar, que  la tradición judía acabó identificándo con España, la Hispania de los romanos. Aunque actualmente los askenazi son los judios más numerosos en el mundo, durante la Edad Media los sefardíes fueron la tribu más próspera de los judíos. Y aunque los que tienen fama de inteligentes (bien ganada por destacar en las artes y las ciencias y acaparar buen número de premios Nobel) son los askenazi, hay que decir que la rama sefardí también ha dado personalidades ilustres como Maimónides, Baruch Spinoza, Moses Montefiore, Benjamin Disraeli o Jacques Derrida.

Pero la pregunta evolucionista lógicamente es: ¿por qué no ha desaparecido una mutación que aparentemente disminuye el éxito reproductivo del portador? Y la cuestión es que, de momento, no hay respuesta a esta pregunta. Una explicación podría ser que las mujeres judías daban a luz , criaban sus hijos y fallecían por otras causas antes de que el BRCA1 185delAG tuviera tiempo de actuar. Otra posible explicación sería la siguiente. A partir del año 1000, las autoridades cristianas prohibieron el matrimonio con judíos y les prohibieron también poseer tierras y dedicarse a la agricultura. Los judíos se dirigieron a las ciudades y se dedicaron a profesiones como el comercio, la medicina y la banca (la Iglesia no permitía a los cristianos cobrar intereses por prestar dinero). Esto, por un lado, pudo tener efectos positivos, existe una teoría de que los askenazi son tan inteligentes y acaparan tantos premiso Nobel por la dedicación durante un milenio a estas profesiones que implican alfabetización y manejo de las matemáticas. Pero, por otro lado, y sobre todo a partir de las Cruzadas, los judíos sufrieron todo tipo de abusos, pogromos, relocalizaciones, y exterminios. Inglaterra, Francia y Alemania expulsaron a sus poblaciones de judíos y muchos fueron asesinados. Por ello, los askenazi se trasladaron hacia el Este, Polonia, Lituania y Rusia, donde vivirían durante 500 años.  Esto pudo dar lugar a lo que en Genética se llama cuellos de botella y consiguiente deriva genética: unos genes que antes de una disminución de la población son minoritarios pueden florecer después y extenderse por puro azar, porque en esa criba resultaron favorecidos sin más. Esto podría haber ocurrido con el BRCA1 185delAG y que hubiera pasado de ser minoritario a mayoritario por efecto de estos cuellos de botella. Este proceso requiere que las poblaciones en las que ocurren estos cuellos de botella sean pequeñas.

Otro intento de explicación podría ser plantear que el gen BRCA1 185delAG puede ofrecer alguna ventaja evolucionista a su portador que compense los inconvenientes. Se trataría de algo parecido a lo que ocurre en la Anemia de Células Falciformes, en la que los portadores heterozigotos tienen la ventaja de su mayor resistencia a la Malaria. Esta explicación se ha intentado para otras enfermedades que afectan con mayor frecuencia a los judíos, como la enfermedad de Tay-Sachs, de la que se propuso que protegía frente a la Tuberculosis, lo cual no se ha podido probar. El famoso artículo que acabo de enlazar de pasada sobre la inteligencia de los judíos, además de las circunstancias políticas y económicas que han podido seleccionar mejores capacidades verbales y matemáticas y askenazis, tiene un apartado sobre las enfermedades genéticas más frecuentes en askenazis. En este artículo, los autores propone que enfermedades como las de Tay-Sachs, Niemann-Pick, o Gaucher, aumentan la inteligencia, y que no se han extendido por pura deriva genética, sino que han sido seleccionadas. El artículo menciona expresamente un grupo de enfermedades que tienen que ver con fallos en la reparación del ADN en el que, además del HBOC debido a los genes BRCA1 y BRCA2, se encuentran la anemia de Fanconi o el Síndrome de Bloom. Dicen que el BRCA1 y BRCA2 han sido seleccionados. El BRCA1 se expresa en células nerviosas tanto embrionarias como del adulto y su misión es limitar la proliferación neuronal. Los que tuvieran una de las dos copias mal no sufrirían ese freno al crecimiento neuronal con lo que se produciría una mayor proliferación neuronal y, supuestamente, un mejor funcionamiento cognitivo. Por supuesto, esta hipótesis no está admitida y hay autores que la rebaten, apoyando la hipótesis del cuello de botella.

Volviendo al caso de Angelina Jolie, que yo sepa, no se ha publicado la mutación concreta BRCA1 que porta. Sabemos que su madre, Marcheline Bertrand murió de un cáncer de ovario a los 56 años de edad, por lo que lo lógico es pensar que heredó el gen de ella (no se conocen homozigotos para el gen BRCA1, por lo que parece que tener dos copias del gen es letal). Además, una hermana de la madre falleció en 2013 de cáncer de mama. El padre de Angelina, John Voight es de ascendencia alemana y checoslovaca. Los abuelos maternos de Angelina son Roland F. Bertrand y Lois Gouwens y su madre pudo, en principio, heredar el gen de cualquiera de los dos. Roland Bertrand es de ascendencia francocanadiense y sabemos que en en la población francocanadiense existe una mutación propia del gen BRCA1, la C4446T. La abuela materna, Lois June Gouwens era norteamericana y parece tener ancestros en Estados Unidos. De todos modos, como hemos visto más arriba, no podemos descartar que tuviera sangre judía... Para el que quiere averiguar más aquí tiene la genealogía de Angelina Jolie.

Para terminar, quería señalar que el descubrimiento de los genes BRCA1 y BRCA2 fue una carrera entre  Mary-Claire King, actualmente en la Universidad de Washington y en aquella época en la Berkeley, y Mark Skolnik de la empresa Myriad Genetics de Salt Lake City. Mary King se adelantó  demostrando que el gen BRCA1 estaba en el cromosoma 17 pero al final el que se llevó el gato al agua y publicó la secuencia de los genes BRCA1 y BRCA2 fue Skolnik, y por eso Myriad Genetics se quedó con la patente de los test genéticos. Hay que decir que, en Junio de este año, la Corte Suprema de los Estados Unidos ha concluído que un segmento de ADN que es producto de la Naturaleza no se puede patentar simplemente porque ha sido aislado, con lo que ha invalidado las patentes de Myriad Genetics. La Corte dice también que si se manipula un gen para crear algo que no existe en la Naturaleza, entonces sí se puede patentar.

Referencia:

The Wandering gene and the indian princess. Race religion, and DNA Jeff Wheelwright. Norton 2012

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